Rozdział 4 - Wymagania dotyczące dokumentacji wyników badań klinicznych produktu leczniczego - Dokumentacja wyników badań produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raporty eksperta.
Dziennik Ustaw
Dz.U.2003.19.168
Akt utracił moc Wersja od: 7 lutego 2003 r.
Rozdział 4
Wymagania dotyczące dokumentacji wyników badań klinicznych produktu leczniczego
Wymagania dotyczące dokumentacji wyników badań klinicznych produktu leczniczego
§ 39.
1.
Dokumentacja badań klinicznych zawiera wyniki badań klinicznych, włącznie z klinicznymi badaniami farmakologicznymi określającymi skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego, w tym przyszłego produktu leczniczego, w warunkach stosowania przewidzianych wskazaniami w odniesieniu do ludzi. Korzyść terapeutyczna musi przewyższać ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego.2.
Wyniki badań, o których mowa w art. 17 ust. 2 pkt 3 ustawy, muszą umożliwiać sporządzenie wystarczającej, uzasadnionej i naukowo potwierdzonej opinii, pozwalającej określić, czy produkt leczniczy spełnia kryteria wymagane do wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu; wymagane jest przedstawienie wszystkich badań klinicznych dokumentujących zarówno wyniki korzystne, jak i niekorzystne.4.
Wymagania dotyczące nowego połączenia substancji czynnych są takie same, jak dla nowego produktu leczniczego. Należy wykazać bezpieczeństwo oraz skuteczność połączenia.§ 40.
Wszystkie fazy badań klinicznych, włącznie z badaniami biodostępności i biorównoważności, planuje się, przeprowadza i opisuje się zgodnie z przepisami wydanymi na podstawie art. 6 ust. 5 pkt 5 ustawy.§ 41.
Dokumentacja wyników badań klinicznych obejmuje w szczególności:1)
protokół zawierający podstawy, założenia i metody opracowania statystycznego, metodologię i warunki badania oraz dokładny opis produktu zastosowanego w badaniu;2)
zaświadczenie z przeprowadzonej inspekcji, jeżeli jest to konieczne;3)
listę badaczy, uwzględniającą ich imiona, nazwiska, adresy oraz adresy miejsca zatrudnienia, kwalifikacje i zakres obowiązków klinicznych, miejsce przeprowadzanego badania;4)
informacje dotyczące indywidualnego przypadku każdego pacjenta biorącego udział w badaniu;5)
raport końcowy z badań klinicznych podpisany przez badaczy lub w przypadku badania wieloośrodkowego przez głównego badacza koordynującego badanie.§ 42.
Obserwacje kliniczne z każdego badania muszą być podsumowane, z uwzględnieniem:1)
liczby i płci osób biorących udział w badaniu;2)
doboru i rozkładu wieku osób w grupach badanych i testów porównujących;3)
liczby i przyczyn przedwczesnego wykluczenia uczestników badania;4)
określenia grupy kontrolnej, w przypadku przeprowadzania badania kontrolowanego:a)
bez leczenia,b)
z podawaniem placebo,c)
z podawaniem innego produktu leczniczego, o znanym działaniu,d)
z innym leczeniem niż produktem leczniczym;5)
częstości występowania obserwowanych objawów niepożądanych;6)
szczegółów dotyczących pacjentów, u których ryzyko może być większe, w szczególności u osób w podeszłym wieku, dzieci, kobiet w ciąży lub w trakcie miesiączki albo osób z innymi stanami fizjologicznymi lub patologicznymi wymagającymi szczególnej uwagi;7)
parametrów lub kryteriów skuteczności oraz wyników dotyczących tych parametrów;8)
statystycznej oceny wyników, uwzględniającej czynniki zmienności, jeżeli została zgłoszona w protokole badania.§ 43.
1.
W raporcie końcowym z badań klinicznych badacz wyraża swoją opinię na temat bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w określonych warunkach stosowania, jego tolerancji, skuteczności oraz wszystkich niezbędnych informacji dotyczących wskazań, przeciwwskazań, dawkowania, czasu trwania leczenia, szczególnych środków ostrożności oraz objawów przedawkowania.2.
W raporcie końcowym z badania klinicznego wieloośrodkowego główny badacz koordynujący badanie przedstawia swoją opinię, o której mowa w ust. 1, w imieniu wszystkich ośrodków biorących udział w badaniu.3.
W raporcie końcowym badacz zamieszcza ponadto swoje spostrzeżenia, z uwzględnieniem:1)
objawów przyzwyczajenia, uzależnienia od badanego produktu lub trudności związanych z odstawieniem;2)
interakcji obserwowanych w trakcie jednoczesnego stosowania produktu badanego z innymi produktami leczniczymi;3)
kryteriów wykluczenia określonych pacjentów z badania;4)
zgonów, które miały miejsce w czasie trwania badania lub w późniejszym okresie obserwacji;5)
wyjaśnienia całkowitego lub częściowego pominięcia danych w dokumentacji z badania klinicznego;6)
wyjaśnienia wszystkich nieoczekiwanych wyników odnotowanych w przebiegu badania, w tym z możliwością ponownego wykonania i przedstawienia nieklinicznych testów farmakologiczno-toksykologicznych;7)
wyszczególnienia zmian działania farmakologicznego w trakcie podawania dawek wielokrotnych, jak również ustalenia dawkowania długoterminowego, w przypadku produktu leczniczego przeznaczonego do długotrwałego stosowania.§ 44.
1.
Dokumentacja badań klinicznych działania farmakodynamicznego produktu leczniczego w odniesieniu do skuteczności we wnioskowanych wskazaniach zawiera:1)
zależność odpowiedzi klinicznej od dawki i czasu;2)
uzasadnienie dawkowania i warunków podawania;3)
mechanizm działania, jeżeli jest to możliwe.2.
Dokumentacja powinna opisywać również działania farmakodynamiczne niemające związku ze skutecznością we wnioskowanych wskazaniach.§ 45.
1.
W dokumentacji badań klinicznych właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego opisuje się: wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, wydalanie.2.
W opisie właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego uwzględnia się również:1)
obserwacje kliniczne mające wpływ na sposób dawkowania produktu, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka;2)
różnice wyników uzyskanych u ludzi i różnych gatunków zwierząt użytych w badaniach nieklinicznych.§ 46.
1.
Jeżeli produkt leczniczy jest przewidziany do jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, należy opisać:1)
szczegółowe wyniki prób łącznego podawania, wykonane w celu zbadania możliwości wzajemnego wpływu na działanie farmakologiczne;2)
wzajemne oddziaływania farmakodynamiczne i farmakokinetyczne między substancjami niebędącymi produktami leczniczymi, takimi jak: alkohol, kofeina, nikotyna, przyjmowanymi jednocześnie z produktem leczniczym.2.
Informacje na temat interakcji, o których mowa w ust. 1 pkt 2, zamieszcza się również w Charakterystyce Produktu Leczniczego.§ 47.
1.
Badania kliniczne biodostępności muszą zostać wykonane we wszystkich przypadkach, gdy jest to niezbędne, a w szczególności, gdy dawka terapeutyczna jest bliska toksycznej lub kiedy uprzednio wykonane badania wskazują na nieprawidłowości mające związek z właściwościami farmakokinetycznymi, takimi jak zmienność wchłaniania.2.
Badania kliniczne biodostępności muszą zostać wykonane zawsze w odniesieniu do produktów leczniczych wymienionych w art. 15 ust. 1 i 2 ustawy, dla których konieczne jest wykazanie biorównoważności.§ 48.
1.
Badania kliniczne przeprowadza się jako badania kliniczne kontrolowane oraz, jeżeli jest to możliwe, randomizowane. Inny sposób przeprowadzania badań wymaga uzasadnienia.2.
Jeżeli jest to możliwe, a szczególnie w przypadkach gdy skuteczność produktu nie może być oznaczana bezpośrednio, należy zastosować metodę pozwalającą na uniknięcie stronniczości, włącznie z randomizacją i zaślepianiem badania.3.
Protokół badania musi zawierać dokładny opis zastosowanych metod statystycznych, liczbę i kryteria włączania pacjentów do badania, włącznie z obliczeniami mocy badania, zastosowanym poziomem istotności i opisem jednostek statystycznych. Środki zastosowane w celu uniknięcia stronniczości, szczególnie metody randomizacji, muszą zostać udokumentowane. Włączenie do badania dużej liczby osób nie może zastąpić badania kontrolowanego.4.
Kliniczne stwierdzenia dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego w określonych warunkach stosowania nie mogą być uznane za ostateczne, jeżeli nie zostały potwierdzone naukowo.5.
W odniesieniu do szczepionek i surowic należy opisać i monitorować w trakcie badania: stan układu odpornościowego, wiek populacji zakwalifikowanej do badania oraz lokalną sytuację epidemiologiczną.6.
W odniesieniu do szczepionek żywych atenuowanych badanie kliniczne powinno obejmować możliwości uniknięcia przenoszenia czynnika immunizującego z osób szczepionych na nieszczepione. Jeżeli zachodzi możliwość przenoszenia, należy zbadać stabilność genotypową i fenotypową czynnika immunizującego.7.
W odniesieniu do szczepionek i produktów będących alergenami, badania uwzględniające obserwację pacjentów po zakończonym leczeniu powinny zawierać odpowiednie testy immunologiczne oraz, jeżeli jest to wskazane, oznaczanie przeciwciał.§ 49.
1.
W klinicznym raporcie eksperta dotyczącym wyników badań klinicznych w szczególności należy omówić trafność doboru rodzaju badań oraz metod oceny dla udokumentowania bezpieczeństwa klinicznego.2.
Zdarzenia niepożądane włącznie z nieprawidłowymi wartościami wyników badań laboratoryjnych powinny być przedstawione osobno i omówione, w szczególności:1)
w kategoriach ogólnych dotyczących zdarzeń niepożądanych;2)
w odniesieniu do natury, ciężkości i przyczyny zdarzenia.3.
Krytycznej oceny względnego bezpieczeństwa produktu leczniczego, biorąc pod uwagę objawy niepożądane, dokonuje się w zależności od: leczonej choroby, innych sposobów leczenia, szczegółowej charakterystyki podgrup pacjentów, danych nieklinicznych z toksykologii i farmakologii.4.
W celu zmniejszenia częstości występowania objawów niepożądanych należy sporządzić zalecenia dotyczące warunków stosowania produktu leczniczego.§ 50.
1.
Jeżeli produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w innych państwach, podaje się informacje na temat działań niepożądanych produktu leczniczego oraz innych produktów leczniczych zawierających tę samą substancję czynną, oraz, jeżeli jest to możliwe, w zależności od liczby chorych leczonych produktami leczniczymi. Należy dołączyć informacje z doniesień światowych istotnych dla bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego.2.
W odniesieniu do szczepionek dopuszczonych do obrotu w innych państwach przedstawia się informacje dotyczące obserwacji osób po zaszczepieniu, w celu oceny rozpowszechnienia choroby w populacji szczepionych i nieszczepionych, jeżeli są dostępne.3.
W odniesieniu do produktów będących alergenami określa się odpowiedź na leczenie w okresach wzmożonego narażenia na antygen.§ 51.
W zakresie dokumentacji klinicznej skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego zawierającego substancję czynną o ugruntowanym zastosowaniu medycznym przepisy § 36-38 stosuje się odpowiednio.