Rozdział 5 - Wymagania dotyczące dokumentacji wyników badań toksykologicznych i farmakologicznych, w tym pozostałości oraz ekotoksyczności produktu leczniczego weterynaryjnego, innego niż immunologiczny - Dokumentacja wyników badań produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raporty eksperta.

Dziennik Ustaw

Dz.U.2003.19.168

Akt utracił moc

Wersja od: 7 lutego 2003 r.

Rozdział  5

Wymagania dotyczące dokumentacji wyników badań toksykologicznych i farmakologicznych, w tym pozostałości oraz ekotoksyczności produktu leczniczego weterynaryjnego, innego niż immunologiczny

§ 52. Badania toksykologiczne i farmakologiczne przedstawione w dokumentacji mają na celu:

1) wykazanie potencjalnej toksyczności produktu leczniczego oraz wszelkich szkodliwych lub niepożądanych działań, które mogą wystąpić przy podawaniu produktu leczniczego w warunkach zgodnych z zaleceniami dotyczącymi stosowania tego produktu u zwierząt; czynniki te należy oceniać w odniesieniu do stanu patologicznego, w którym ma być stosowany produkt leczniczy;

2) wykazanie właściwości farmakologicznych produktu leczniczego w kontekście ich jakościowego oraz ilościowego związku z proponowanym sposobem stosowania u zwierząt; wyniki muszą być wiarygodne i odnosić się do badanego problemu; przy planowaniu doświadczeń i przy ocenie ich wyników należy zastosować metody matematyczne i statystyczne, jeżeli jest to właściwe;

3) dostarczenie informacji o potencjalnym działaniu terapeutycznym badanego produktu leczniczego;

4) wykazanie szkodliwego wpływu na człowieka pozostałości produktu leczniczego weterynaryjnego lub jego metabolitów w żywności pochodzącej od leczonych zwierząt oraz ich wpływ na przemysłowe procesy jej przetwarzania;

5) wykazanie szkodliwego wpływu na człowieka, który może wynikać z jego kontaktu z produktem leczniczym weterynaryjnym, na przykład podczas podawania go zwierzęciu;

6) wykazanie szkodliwego wpływu na środowisko wynikającego ze stosowania produktu leczniczego.

§ 53. Jeżeli metabolity substancji wchodzących w skład produktu leczniczego pozostają w tkankach lub produktach pochodzących od leczonych zwierząt, należy je zbadać.

§ 54. Jeżeli produkt leczniczy zawiera substancje pomocnicze niestosowane wcześniej jako składniki produktu leczniczego, należy przeprowadzić badania toksykologiczne i farmakokinetyczne tych substancji, traktując je w badaniach jak substancję czynną.

§  55.

1. Wyniki badań farmakologicznych prowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych oraz gatunkach docelowych włącza się do dokumentacji obejmującej ocenę skuteczności produktu leczniczego.

2. W przypadku gdy produkt leczniczy wykazuje działanie farmakologiczne, nie powodując jednocześnie działania toksycznego lub powodując je w dawkach wyższych niż dawki lecznicze, działanie farmakologiczne powinno być wzięte pod uwagę w trakcie oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego.

3. Dokumentację dotyczącą oceny bezpieczeństwa poprzedza się wynikami badań farmakologicznych prowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych oraz uzupełnia o dane uzyskane podczas badań klinicznych prowadzonych na gatunkach docelowych.

§  56.

1. Badania toksyczności po podaniu jednorazowym wykorzystuje się do przewidywania:

1) możliwych skutków ostrego przedawkowania u gatunków docelowych;

2) możliwych skutków przypadkowego zastosowania u człowieka;

3) dawek, które mogą być zastosowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym.

2. Badania toksyczności po podaniu jednorazowym powinny ujawnić ostre działanie toksyczne oraz pozwolić na określenie czasu potrzebnego do wystąpienia objawów oraz ich ustąpienia.

3. Badania toksyczności przeprowadza się na co najmniej dwóch gatunkach ssaków, przy czym jeden z nich może zostać zastąpiony przez gatunek docelowy.

4. Stosuje się co najmniej dwie drogi podania produktu leczniczego, przy czym jedna z dróg podania może być tą samą lub podobną do drogi proponowanej dla gatunku docelowego. Jeżeli przewiduje się ekspozycję zwierzęcia z gatunku docelowego, na produkt leczniczy, na przykład poprzez inhalację lub kontakt ze skórą, należy uwzględnić w badaniach również drogi podania.

5. Przy ocenie toksyczności stosuje się metody badań zgodne z aktualnym stanem wiedzy naukowej, mając na uwadze dobrostan zwierząt. Wyniki badań prowadzonych według nowych metod, właściwie zwalidowanych, umożliwiających ograniczenie liczby zwierząt poddanych badaniom, powinny być udokumentowane i przedstawione, podobnie jak badania prowadzone, z uwzględnieniem wytycznych obowiązujących w skali międzynarodowej.

§  57.

1. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzi się w celu ujawnienia zmian fizjologicznych lub patologicznych spowodowanych wielokrotnym podaniem substancji czynnej lub kombinacji substancji czynnych i określenia związku tych zmian z dawką.

2. W przypadku substancji lub produktów leczniczych przeznaczonych dla zwierząt, których tkanki lub produkty nie są przeznaczone do spożycia:

1) wystarczające jest przeprowadzenie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na jednym gatunku zwierząt; badania mogą być wykonane na gatunku docelowym;

2) częstotliwość podawania, drogę podania oraz czas trwania badania określa się z uwzględnieniem warunków stosowania klinicznego produktu leczniczego;

3) prowadzący badania uzasadnia zakres i czas trwania badań oraz zastosowane dawkowanie.

3. W przypadku substancji lub produktów leczniczych przeznaczonych dla zwierząt, których tkanki lub produkty przeznaczone są do spożycia:

1) badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadza się na co najmniej dwóch gatunkach zwierząt, z których jeden nie może być gryzoniem;

2) prowadzący badania uzasadnia wybór gatunku, uwzględniając dostępną wiedzę na temat metabolizmu badanej substancji u zwierząt i człowieka;

3) badaną substancję podaje się doustnie, a czas trwania badań powinien wynosić co najmniej 90 dni;

4) prowadzący badania określa, z podaniem uzasadnienia, wybór metody i częstotliwości podania oraz czas trwania badań; dawkę najwyższą należy tak dobrać, aby wykazać szkodliwe działanie badanej substancji, a dawka najniższa nie może powodować żadnych objawów działania toksycznego.

4. Ocena działania toksycznego opiera się na obserwacji zachowania zwierząt, przyrostu masy ciała oraz na wynikach badań hematologicznych i fizjologicznych, dotyczących szczególnie narządów wydalniczych, a także na wynikach sekcji i badań histopatologicznych. Wybór badań oraz ich zakres zależny jest od gatunku zwierząt oraz stanu wiedzy naukowej w chwili składania wniosku.

5. W przypadku połączenia w produkcie leczniczym znanych wcześniej substancji, dla których przeprowadzono odpowiednie badania, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym mogą podlegać modyfikacjom pod warunkiem, że w badaniach toksyczności nie wykazano działania synergicznego lub nieznanego dotąd działania toksycznego, a prowadzący badania uzasadni powody dokonania modyfikacji.

§  58.

1. W dokumentacji opisuje się objawy nietolerancji, które pojawiły się w trakcie badań przedklinicznych i klinicznych u gatunków, dla których produkt leczniczy jest przeznaczony.

2. Ponadto, w dokumentacji podaje się: rodzaj prowadzonego badania, dawkę, przy której pojawiła się nietolerancja, gatunek i rasę zwierzęcia, oraz, jeżeli miały miejsce, szczegółowe dane dotyczące nieoczekiwanych zmian fizjologicznych.

§  59.

1. W dokumentacji opisuje się wpływ na reprodukcję celem określenia możliwości wystąpienia zaburzeń funkcji reprodukcyjnych u samic i samców oraz szkodliwego wpływu na potomstwo, wynikających ze stosowania produktu leczniczego lub badanej substancji.

2. W przypadku substancji lub produktu leczniczego stosowanego u zwierząt, których tkanki lub produkty przeznaczone są do spożycia, badania wpływu na reprodukcję obejmują dwa pokolenia zwierząt i są przeprowadzane przynajmniej na jednym gatunku zwierząt, zwykle należącym do gryzoni.

3. Substancję lub badany produkt leczniczy podaje się samcom i samicom w odpowiednim czasie poprzedzającym okres krycia i kontynuuje się podawanie aż do czasu odsadzenia potomstwa.

4. Badania przeprowadza się, podając co najmniej trzy różne dawki dobrane tak, aby najwyższa powodowała ujawnienie działania toksycznego, dawka najniższa nie powodowała żadnych objawów działania toksycznego. Ocena wpływu na reprodukcję opiera się na ocenie płodności, zachowania w czasie ciąży oraz zachowań matczynych w okresie ssania, jak też na ocenie wzrostu i rozwoju potomstwa w pierwszym pokoleniu (F1), od zapłodnienia do dojrzałości, i ocenie rozwoju potomstwa w drugim pokoleniu (F2) do okresu odsadzenia.

§  60.

1. W dokumentacji opisuje się badania embriotoksyczności, toksyczności dla płodu, z oznaczeniem wpływu teratogennego.

2. W przypadku substancji lub produktu leczniczego stosowanego u zwierząt, których tkanki lub produkty przeznaczone są do spożycia, przeprowadza się badania embriotoksyczności, toksyczności dla płodu i teratogenności na co najmniej dwóch gatunkach ssaków, zwykle na gryzoniach i królikach, przy czym badania prowadzone na gryzoniach można połączyć z badaniami wpływu na reprodukcję. Szczegółowe zasady prowadzenia badań, takie jak: liczba zwierząt, zastosowana dawka, czas podawania, kryteria oceny wyników powinny zależeć od aktualnego stanu wiedzy naukowej w badanym zakresie oraz znaczenia statystycznego uzyskanych wyników.

3. W przypadku substancji lub produktu leczniczego nieprzeznaczonego do stosowania u zwierząt, których tkanki lub produkty przeznaczone są do spożycia, badania embriotoksyczności, toksyczności dla płodu i teratogenności przeprowadza się na przynajmniej jednym gatunku zwierząt, który może być gatunkiem docelowym, jeżeli produkt jest przeznaczony dla zwierząt, które mogą być użyte do celów reprodukcyjnych.

§  61.

1. W dokumentacji opisuje się wyniki badań dotyczące działania mutagennego mające na celu ocenę możliwości wywoływania przez produkt leczniczy zmian w materiale genetycznym, które to zmiany mogą być przekazywane.

2. Ocenę działań mutagennych dokonuje się dla nowych substancji, które mają być stosowane w lecznictwie weterynaryjnym, a szczegółowe zasady prowadzenia badań i kryteria oceny wyników powinny zależeć od aktualnego stanu wiedzy naukowej w tym zakresie.

§  62.

1. W dokumentacji opisuje się wyniki długotrwałych badań działania rakotwórczego dla substancji, z którymi może mieć kontakt człowiek i które, w szczególności:

1) wykazują chemiczne podobieństwo do znanych związków rakotwórczych lub substancji nasilających działanie związków rakotwórczych;

2) podczas badań mutagenności dały wyniki wskazujące na możliwość działania rakotwórczego;

3) dały podstawy do podejrzeń o właściwości rakotwórcze podczas prowadzonych badań dotyczących oceny toksyczności (powodowały występowanie zmian podejrzewanych o charakter nowotworowy).

2. Zakres prowadzonych badań, o których mowa w ust. 1, i kryteria oceny wyników są zgodne z aktualnym stanem wiedzy naukowej.

§  63.

1. W przypadku gdy produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania zewnętrznego, wykonuje się badania wchłaniania produktu u gatunków zwierząt, u których ma być stosowany, oraz określa się dostępność ogólnoustrojową dla oceny możliwości wchłaniania przez uszkodzoną skórę i inne powierzchnie ciała.

2. W przypadku udokumentowania, że wchłanianie ogólne produktu leczniczego nie jest istotne, to badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania wpływu na reprodukcję i badania działania rakotwórczego mogą być pominięte, jeżeli:

1) dopuszczalne jest w określonych warunkach doustne podanie produktu leczniczego;

2) składnik produktu leczniczego może być obecny w żywności pochodzącej od leczonych zwierząt (produkty do stosowania dowymieniowego).

§  64.

1. W przypadku gdy objawy zaobserwowane w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazują zmiany wielkości narządów limfatycznych lub zmiany obrazu histologicznego, a także zmiany w zespołach komórek tkanki limfatycznej, szpiku lub leukocytów obwodowych, prowadzący badania rozważa przeprowadzenie badań wpływu produktu leczniczego na układ odpornościowy.

2. Zakres prowadzonych badań, o których mowa w ust. 1, i kryteria oceny wyników są zgodne z aktualnym stanem wiedzy naukowej.

§  65.

1. Ocena ryzyka spowodowanego możliwym wpływem pozostałości produktu leczniczego na florę jelitową człowieka następuje zgodnie z aktualnym stanem wiedzy naukowej.

2. W uzasadnionych przypadkach przeprowadza się badania mające na celu określenie wpływu pozostałości na procesy technologiczne stosowane w przemyśle spożywczym.

§  66.

1. W dokumentacji przedstawia się dane dotyczące stosowania substancji zawartych w produkcie leczniczym weterynaryjnym w produktach leczniczych przeznaczonych dla człowieka.

2. Przedstawia się raport zestawiający dane bibliograficzne obejmujące obserwacje ze stosowania danej substancji u ludzi, w tym działania niepożądane, w zakresie koniecznym do właściwej oceny produktu leczniczego weterynaryjnego; jeżeli składnik nie jest stosowany lub zaprzestano jego stosowania, należy podać przyczyny.

§  67.

1. W dokumentacji przedstawia się wyniki badań dotyczące oceny szkodliwego wpływu na środowisko w wyniku stosowania produktu leczniczego, a także środki zapobiegawcze podejmowane w celu ograniczenia ryzyka.

2. Badania, o których mowa w ust. 1, prowadzone są w dwóch fazach:

1) w pierwszej fazie ocenia się możliwy zakres wpływu na środowisko produktu leczniczego, jego substancji czynnych lub metabolitów, jeżeli jest to uzasadnione, biorąc pod uwagę:

a) gatunki zwierząt, dla których produkt jest przeznaczony, i proponowany sposób stosowania (między innymi leczenie dużych grup zwierząt czy leczenie zwierząt pojedynczych),

b) drogę podania, w szczególności prawdopodobny stopień przechodzenia produktu do środowiska,

c) możliwość wydalania przez leczone zwierzęta produktu, jego substancji czynnych i, jeżeli jest to uzasadnione, jego metabolitów; trwałość w tych wydalinach,

d) sposób usuwania niezużytego produktu;

2) w drugiej fazie rozważa się, czy dalsze badania wpływu produktu leczniczego na właściwości poszczególnych ekosystemów są konieczne, biorąc pod uwagę zakres oddziaływania produktu na środowisko i, jeżeli jest to uzasadnione, informacje o fizykochemicznych, farmakologicznych i toksykologicznych właściwościach produktu, które zostały uzyskane w trakcie prowadzenia innych badań.

3. Badania, o których mowa w ust. 1, mogą być wymagane także dla oceny:

1) zachowania produktu leczniczego w glebie;

2) zachowania produktu leczniczego w wodzie oraz powietrzu;

3) wpływu produktu leczniczego na organizmy wodne;

4) wpływu produktu leczniczego na gatunki zwierząt inne niż docelowe.

4. Badania, o których mowa w ust. 3, prowadzi się zgodnie z metodami uznanymi w skali międzynarodowej. Ilość i rodzaj badań oraz kryteria oceny wyników uzależnione są od stanu wiedzy naukowej w tej dziedzinie w chwili składania wniosku.

§  68.

1. W dokumentacji przedstawia się wyniki badań dokumentacji w celu:

1) określenia, czy, w jakich warunkach i w jakim zakresie pozostałości produktu leczniczego mogą pozostawać w żywności pochodzącej od leczonych zwierząt;

2) zapewnienia właściwego okresu karencji dla uniknięcia zagrożenia dla zdrowia człowieka lub technologicznych procesów przetwarzania żywności.

2. Zakres badań pozostałości obejmuje ustalenie, czy pozostałości produktu leczniczego występują w tkankach i produktach zwierzęcia leczonego zgodnie z zalecanymi warunkami stosowania produktu, oraz ocenę możliwego oddziaływania tych pozostałości.

3. W przypadku produktów leczniczych stosowanych u zwierząt, których tkanki lub produkty przeznaczone są do spożycia, dokumentacja dotycząca badań pozostałości powinna wykazać:

1) w jakim zakresie i jak długo pozostałości produktu leczniczego lub jego metabolity mogą występować w tkankach leczonego zwierzęcia oraz pozyskiwanych od tego zwierzęcia produktach;

2) że, w celu uniknięcia ryzyka dla zdrowia konsumenta żywności pochodzącej od leczonych zwierząt lub uniknięcia zaburzeń w procesach technologicznych przetwarzania żywności, możliwe jest ustalenie prawidłowych okresów karencji, które mogą być przestrzegane w warunkach hodowli zwierząt;

3) że dostępne są praktyczne metody analityczne, przeznaczone do rutynowego stosowania, dla kontroli przestrzegania okresów karencji.

§  69.

1. W dokumentacji przedstawia się wyniki badań farmakokinetycznych w odniesieniu do pozostałości produktów leczniczych w celu określenia ich:

1) wchłaniania,

2) dystrybucji,

3) metabolizmu,

4) wydalania

- w organizmie zwierzęcia, u którego produkt leczniczy został zastosowany.

2. Produkt końcowy lub jego równoważną postać biologicznie stosuje się u docelowego gatunku zwierząt w zalecanej najwyższej dawce.

3. Określa się okres wchłaniania produktu leczniczego, biorąc pod uwagę jego sposób stosowania; w przypadku wykazania, że wchłanianie produktu leczniczego do stosowania zewnętrznego jest nieistotne, nie wymaga się dalszych badań pozostałości.

4. Określa się dystrybucję produktu leczniczego u gatunku docelowego, rozważając także możliwość wiązania się produktu leczniczego z białkami osocza, przechodzenie do mleka lub jaj i gromadzenie się w tkance tłuszczowej.

5. U gatunków docelowych określa się i charakteryzuje:

1) drogi wydalania produktu leczniczego;

2) główne metabolity.

§  70.

1. W dokumentacji przedstawia się badania eliminacji pozostałości celem:

1) ustalenia szybkości eliminacji pozostałości u gatunków docelowych po ostatnim podaniu produktu leczniczego;

2) wyznaczenia właściwego okresu karencji.

2. Dokonuje się pomiarów ilości pozostałości w tkankach i produktach w różnym czasie, od ostatniego podania produktu leczniczego, z użyciem odpowiednich metod fizycznych, chemicznych lub biologicznych oraz określa się procedury techniczne, czułość i wiarygodność zastosowanych metod.

§  71.

1. W dokumentacji przedstawia się rutynowe metody analityczne stosowane do wykrywania pozostałości, z uwzględnieniem ust. 2.

2. W dokumentacji proponuje się metody i procedury analityczne, które posiadają odpowiedni stopień czułości, pozwalający na wykrywanie pozostałości występujących w ilości zgodnej z prawnie dozwolonymi najwyższymi dopuszczalnymi stężeniami pozostałości (NDSP) i które mogą być stosowane w kontrolnych rutynowych badaniach pozostałości prowadzonych przez upoważnione jednostki badawczo-rozwojowe.

3. Zaproponowane metody analityczne powinny być opisane, zwalidowane oraz możliwe do zastosowania w normalnych warunkach monitorowania pozostałości.

4. Opis metod analitycznych uwzględnia:

1) specyficzność;

2) dokładność, włącznie z określeniem czułości;

3) precyzję;

4) granicę wykrywalności;

5) granicę oznaczalności;

6) praktyczność i łatwość zastosowania w normalnych warunkach laboratoryjnych;

7) podatność na zakłócenia.

5. Przydatność zaproponowanej metody analitycznej ocenia się zgodnie z aktualnym stanem wiedzy naukowej i technicznej.