Rozdział 2 - Produkty radiofarmaceutyczne - Określenie grup produktów leczniczych oraz wymagań dotyczących dokumentacji wyników badań tych produktów.

Dziennik Ustaw

Dz.U.2005.160.1358

Akt utracił moc

Wersja od: 24 sierpnia 2005 r.

Rozdział  2

Produkty radiofarmaceutyczne

§ 3. Do grupy produktów radiofarmaceutycznych należą:

1) gotowe do użycia produkty radiofarmaceutyczne, zawierające w składzie radionuklid, przeznaczone do celów diagnostycznych lub terapeutycznych i spełniające ogólne wymagania dla produktów leczniczych;

2) zestawy do sporządzania produktu radiofarmaceutycznego, zwane dalej "zestawami do znakowania", nieradioaktywne komponenty do łączenia z komponentami radioaktywnymi;

3) radionuklidy stosowane do znakowania innych substancji przed zastosowaniem.

§  4.

1. Dokumentacja wyników badań chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych produktu radiofarmaceutycznego zawiera:

1) opis metod badań, zapewniający możliwość ich odtworzenia w badaniach kontrolnych;

2) opis aparatury specjalistycznej i wyposażenia ze schematem, jeżeli dotyczy, skład stosowanych odczynników chemicznych oraz sposób ich przygotowania, jeżeli jest to konieczne.

2. W przypadku metod badań zawartych w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w państwach członkowskich Unii Europejskiej - opisy, o których mowa w ust. 1 pkt 2, można zastąpić przez odniesienie do odpowiedniej farmakopei.

§ 5. Dokumentacja opakowania produktu radiofarmaceutycznego zawiera dane dotyczące:

1) opakowania bezpośredniego;

2) urządzenia, z którego pacjent będzie przyjmował produkt radiofarmaceutyczny, dostarczanego razem z tym produktem;

3) sposobu zamknięcia - w przypadku pojemnika;

4) bezpieczeństwa opakowania zawierającego radionuklidy zgodnie z wymogami bezpieczeństwa transportu materiałów radioaktywnych, określonymi w załączniku A do Umowy europejskiej dotyczącej międzynarodowego przewozu drogowego towarów niebezpiecznych (ADR), sporządzonej w Genewie dnia 30 września 1957 r. (Dz. U. z 2002 r. Nr 194, poz. 1629).

§  6.

1. Dokumentacja wyników badań jakościowych dotycząca składu produktu radiofarmaceutycznego zawiera, w przypadku:

1) zestawu do znakowania, który jest przeznaczony do znakowania radionuklidem poza miejscem wytwarzania - substancję czynną, która jest częścią składu przeznaczoną do wiązania radionuklidów lub stanowiącą jego nośnik;

2) gotowego do użycia produktu radiofarmaceutycznego - substancję czynną będącą radionuklidem oraz częścią składu, przeznaczoną do wiązania radionuklidu lub stanowiącą jego nośnik;

3) generatora radionuklidu - substancję czynną będącą macierzystym i pochodnym radionuklidu.

2. Dokumentacja wyników badań jakościowych dotycząca składu produktu radiofarmaceutycznego zawiera w przypadku radionuklidów dane dotyczące:

1) właściwości fizycznych radionuklidu;

2) zanieczyszczeń;

3) nośnika;

4) aktywności właściwej;

5) przeznaczenia i sposobu postępowania.

§  7.

1. Dokumentacja wyników badań zawierająca skrócony opis metod otrzymywania substancji czynnej produktu radiofarmaceutycznego zawiera dane ilościowe dotyczące substancji czynnych i pomocniczych, w tym:

1) aktywność promieniotwórczą radionuklidu;

2) stężenie promieniotwórcze;

3) aktywność właściwą radionuklidu;

4) ilościowe określenie masy jednostkowej części składu, która jest przeznaczona do wiązania radionuklidu lub stanowi jego nośnik.

2. W odniesieniu do danych, o których mowa w ust. 1, w przypadku preparatów do wstrzykiwań podaje się minimalną i maksymalną dawkę radioaktywności oraz, jeżeli jest to możliwe, masę każdej substancji czynnej przypadającej na jednostkowe opakowanie.

3. W przypadku zestawu do znakowania, w dokumentacji wyników badań kontrolnych produktów pośrednich użytych w czasie wytwarzania podaje się szczegółowe dane dotyczące wszystkich składników istotnych dla procesu znakowania radionuklidami, łącznie z ich funkcją.

4. Dla radionuklidów aktywność promieniotwórczą należy wyrażać w bekerelach (Bq) na określony dzień oraz podawać godzinę kalibracji z uwzględnieniem strefy czasowej, jeżeli jest to konieczne; należy podać rodzaj promieniowania radionuklidu.

5. W przypadku produktów radiofarmaceutycznych substancje czynne występujące w postaci związków chemicznych, w tym soli i wodzianów, lub związków pochodnych opisuje się ilościowo przez podanie ich masy całkowitej oraz masy aktywnych części cząsteczki, jeżeli ma to zastosowanie.

6. W przypadku produktów radiofarmaceutycznych zawierających alergeny szczegółowe dane ilościowe podaje się w jednostkach wyrażających aktywność biologiczną, z wyjątkiem produktów zawierających alergeny, dla których stężenie wyraża się w jednostkach masy na jednostkę objętości.

§  8.

1. Dokumentacja dotycząca badań jakościowych nad nowym produktem radiofarmaceutycznym zawiera:

1) uzasadnienie wyboru składu, składników i opakowania bezpośredniego oraz funkcji substancji pomocniczych w produkcie końcowym;

2) informacje potwierdzające wydajność otrzymywania produktu radiofarmaceutycznego poprzez znakowanie stosownym radionuklidem;

3) w przypadku zestawów radiofarmaceutycznych - specyfikację dotyczącą warunków znakowania, minimalną i maksymalną aktywność dodawanego radionuklidu oraz objętość końcową, pH i temperaturę;

4) dane dotyczące obserwowanych i spodziewanych zanieczyszczeń radiochemicznych i chemicznych znakowanego produktu;

5) instrukcję dotyczącą sporządzania produktu radiofarmaceutycznego poprzez znakowanie radionuklidem u odbiorcy, łącznie ze stosownymi procedurami kontroli jakości otrzymywanego produktu radiofarmaceutycznego gotowego do użycia.

2. Do dokumentacji, o której mowa w ust. 1, załącza się uzasadnienie dla zastosowanych nadmiarów substancji pomocniczych; uzasadnienie powinno zawierać dane naukowe z badań produktu radiofarmaceutycznego.

3. W przypadku produktu radiofarmaceutycznego należy podać, że materiał, z którego wykonane jest opakowanie bezpośrednie i jego zamknięcie, jest obojętny chemicznie, lub zamieścić stosowne ostrzeżenie w Charakterystyce Produktu Leczniczego, jeżeli występuje lub może występować oddziaływanie materiału na produkt radiofarmaceutyczny.

4. W przypadku generatorów radionuklidów w dokumentacji wyników badań umieszcza się dane dotyczące wpływu jakości i stanu komponentów systemu generatora, w tym również fiolek próżniowych i eluentu na jakość otrzymywanego eluatu z generatora.

§ 9. Dokumentacja dotycząca skróconego opisu metody otrzymywania produktu radiofarmaceutycznego zawiera w szczególności:

1) wykaz etapów wytwarzania, umożliwiających ocenę, czy procesy stosowane przy wytwarzaniu postaci farmaceutycznej nie powodują niepożądanych zmian w składnikach;

2) pełne informacje o środkach ostrożności podjętych w celu zagwarantowania jednorodności produktu końcowego - w przypadku produkcji ciągłej;

3) obowiązujący przepis wytwarzania wraz z podaniem:

a) ilościowych szczegółowych danych o wszystkich używanych substancjach wraz z podaniem wszystkich substancji, które ulegają odparowaniu w czasie procesu wytwarzania; ze względu na postać farmaceutyczną ilość niektórych substancji pomocniczych można podawać w przybliżeniu,

b) nadmiarów, z których każdy powinien być wymieniony i uzasadniony;

4) wskazanie etapów wytwarzania, na których pobierane są próbki do badań kontrolnych w trakcie procesu wytwarzania, jeżeli z innych danych znajdujących się w dokumentach załączonych do wniosku o dopuszczenie do obrotu wynika konieczność przeprowadzania takich badań w celu kontroli jakości produktu końcowego;

5) dane doświadczalne dotyczące walidacji procesu wytwarzania, a w szczególności procesu, w którym zastosowano niestandardową metodę wytwarzania lub gdy zastosowana metoda wytwarzania jest krytyczna dla produktu;

6) szczegóły procesu wyjaławiania lub stosowanego postępowania aseptycznego w przypadku jałowych produktów leczniczych;

7) szczegółowe dane dotyczące wytwarzania zestawu do znakowania oraz zalecenia dotyczące końcowego procesu przygotowania radioaktywnego produktu radiofarmaceutycznego dla zestawów do znakowania;

8) w przypadku radionuklidów - omówienie reakcji jądrowych związanych z ich otrzymywaniem i rozpadem;

9) w przypadku produktów radiofarmaceutycznych stosowanych w technice PET, otrzymywanych w automatycznych liniach produkcyjnych - szczegółowy opis wszystkich etapów wytwarzania, włącznie z procedurą czyszczenia linii produkcyjnej i metod mających na celu zapobieżenie kontaminacji.

§ 10. W przypadku substancji czynnej produktu radiofarmaceutycznego, będącej materiałem wyjściowym, wytwarzanej przez wytwórcę niebędącego podmiotem odpowiedzialnym, która:

1) nie jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w żadnej innej farmakopei uznawanej w państwach członkowskich Unii Europejskiej,

2) jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w państwach członkowskich Unii Europejskiej, ale została wytworzona metodą mogącą pozostawić zanieczyszczenia niewymienione w monografii farmakopealnej i dla której monografia nie jest właściwa, aby odpowiednio kontrolować jej jakość

- podmiot odpowiedzialny może ustalić, że szczegółowe dane dotyczące metody wytwarzania, kontroli jakości podczas wytwarzania i powtarzalności procesu zostaną dostarczone przez wytwórcę substancji czynnej bezpośrednio do Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, zwanego dalej "Prezesem Urzędu".

§ 11. W dokumentacji wyników badań jakościowych podaje się w przypadku:

1) produktów radiofarmaceutycznych - dane dotyczące materiałów wyjściowych obejmujących materiały tarczowe do napromieniania;

2) generatorów - dane dotyczące badania radionuklidów macierzystych i pochodnych; dla eluatów z generatora należy udokumentować badania macierzystych radionuklidów i innych składników systemu generatora;

3) produktów radiofarmaceutycznych zawierających krótkożyciowe radionuklidy - dane dotyczące czystości i metod kontroli materiałów wyjściowych oraz reagentów, dla których następuje zwolnienie serii przed zakończeniem badań produktu końcowego, w szczególności w przypadku produktów radiofarmaceutycznych stosowanych w metodzie pozytronowej tomografii emisyjnej.

§ 12. W dokumentacji produktu radiofarmaceutycznego wytworzonego z materiałów biologicznych podmiot odpowiedzialny wykazuje, że produkt radiofarmaceutyczny jest wytwarzany metodami mającymi na celu zmniejszenie ryzyka przenoszenia chorób zakaźnych, w szczególności gąbczastych encefalopatii zwierzęcych, uwzględniając w tym zakresie stan wiedzy naukowej w chwili składania wniosku.

§ 13. Dokumentacja obejmuje szczegółowe dane związane z badaniami kontrolnymi produktu radiofarmaceutycznego, które mogą być przeprowadzane na pośrednim etapie procesu wytwarzania.

§  14.

1. Do wniosku o dopuszczenie do obrotu należy dołączyć wykaz badań kontrolnych, które są przeprowadzane rutynowo dla każdej serii produktu końcowego. W przypadku badań kontrolnych produktu końcowego nieprzeprowadzanych rutynowo należy określić częstotliwość ich wykonywania. Należy podać wymagania obowiązujące przy zwalnianiu serii.

2. Informacje i dokumenty dołączone do wniosku o dopuszczenie do obrotu powinny zawierać szczegółowe dane dotyczące badań kontrolnych produktu końcowego przy zwolnieniu serii.

3. W przypadku produktów radiofarmaceutycznych opisuje się czystość radionuklidową, czystość radiochemiczną i aktywność właściwą. W przypadku aktywności promieniotwórczej odchylenie od aktywności, która jest podana na etykiecie, nie powinno przekraczać ± 10 %.

4. W przypadku generatorów radionuklidów są wymagane szczegółowe dane dotyczące badania radionuklidów macierzystych i pochodnych. Dla eluatów z generatora należy dostarczyć informacje dotyczące badań macierzystych radionuklidów i innych składników systemu generatora.

5. W przypadku zestawów specyfikacje produktu końcowego zawierają badania dotyczące działania produktu po znakowaniu radionuklidem. Dołącza się badania czystości radiochemicznej i radionuklidowej znakowanego składnika. Każdy materiał istotny dla procesu znakowania należy zidentyfikować i oznaczyć jego zawartość.

6. W przypadku radionuklidów stosowanych do znakowania innych substancji, przed zastosowaniem podaje się własności fizyczne radionuklidu, prawdopodobne zanieczyszczenia, nośnik, aktywność właściwą oraz przeznaczenie i sposób postępowania.

§ 15. Szczegółowe informacje oraz dokumenty dotyczące badań trwałości dołączane do wniosku o dopuszczenie do obrotu zawierają:

1) opis badań, na podstawie których podmiot odpowiedzialny zaproponował: okres ważności, zalecane warunki przechowywania i specyfikację obowiązującą do końca okresu ważności;

2) badania stabilności gotowych do użycia produktów radiofarmaceutycznych, które powinny uwzględniać minimalne i maksymalne stężenie promieniotwórcze oraz objętość produktu końcowego;

3) wyniki badań, uzasadniające proponowany okres ważności w zalecanych warunkach przechowywania i specyfikację dla produktu końcowego, obowiązującą do końca okresu ważności w zalecanych warunkach przechowywania;

4) maksymalną dopuszczalną zawartość produktów rozkładu - zanieczyszczeń radiochemicznych do końca okresu ważności;

5) informacje dotyczące stabilności, które podaje się dla generatorów radionuklidów, zestawów do znakowania oraz produktów znakowanych radionuklidami;

6) wyniki badań wzajemnych oddziaływań między produktem radiofarmaceutycznym a opakowaniem bezpośrednim we wszystkich przypadkach, w których ryzyko takich oddziaływań uważane jest za możliwe; dotyczy to zwłaszcza preparatów przeznaczonych do podania pozajelitowego lub aerozoli przeznaczonych do użytku wewnętrznego;

7) udokumentowanie stabilności produktów radiofarmaceutycznych w okresie stosowania z użyciem wielodawkowych fiolek.

§  16.

1. Dokumentacja wyników badań toksykologicznych i farmakologicznych produktu radiofarmaceutycznego powinna zawierać ocenę toksyczności związaną z dawką promieniowania.

2. Ocena bezpieczeństwa i skuteczności produktów radiofarmaceutycznych uwzględnia wymagania dla produktów radiofarmaceutycznych i aspekty pomiaru dawek promieniowania.

3. Należy udokumentować ekspozycję narządów na promieniowanie związaną z zastosowaniem produktu radiofarmaceutycznego.

4. Szacunkowa, pochłonięta dawka promieniowania powinna być obliczona dla określonej drogi podania, zgodnie z ustalonym i przyjętym systemem międzynarodowym.

§ 17. Dokumentacja wyników badań produktu radiofarmaceutycznego obejmuje również wyniki badań klinicznych dotyczących skuteczności działania produktu oraz występowania działań niepożądanych.

§ 18. W przypadku produktów radiofarmaceutycznych badania kliniczne są prowadzone pod nadzorem odpowiednio przeszkolonego personelu medycznego, w specjalistycznych, uprawnionych do stosowania radioizotopów, placówkach medycznych.

§ 19. Dokumentacja wyników badań produktu radiofarmaceutycznego zawiera raporty ekspertów dotyczące wyników badań jakościowych, farmakologicznych i toksykologicznych oraz klinicznych.