Kondrat Mariusz (red.), Prawo farmaceutyczne. Komentarz

Przez wiele lat podstawowym rozporządzeniem w obszarze farmaceutycznym było rozporządzenie Rady (EWG) nr 2309/93 z dnia 22 lipca 1993 r. ustanawiające wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiające Europejską Agencję Oceny Produktów Leczniczych (Dz. Urz. UE L 214 z dnia 24 sierpnia 1993 r., s. 1). Rozporządzenie to obejmowało najważniejsze zagadnienia dotyczące rejestracji leków w procedurze centralnej, a także ustanawiało Agencję, która m.in. prowadziła postępowanie rejestracyjne.

Niniejsze rozporządzenie zostało następnie zastąpione rozporządzeniem (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. ustanawiającym wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiające Europejską Agencję Leków (Dz. Urz. UE L 136 z dnia 30 kwietnia 2004 r., s. 1). Rozporządzenie to wprowadziło wiele zmian w obowiązujących wcześniej przepisach w zakresie leków centralnych, uregulowało przepisy dotyczące dopuszczalności rejestracji generyków leków z procedury centralnej, a także zmodyfikowało istniejące regulacje w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.

Oznaczenie leku sierocego zostało wprowadzone do unijnego porządku prawnego rozporządzeniem (WE) nr 141/2000 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 grudnia 1999 r. w sprawie sierocych produktów leczniczych (Dz. Urz. UE L 18 z dnia 22 stycznia 2000 r., s. 1). Następnie uchwalono rozporządzenie Komisji (WE) nr 847/2000 z dnia 27 kwietnia 2000 r. ustanawiające przepisy w celu spełnienia kryteriów oznaczania produktów leczniczych jako sierocych produktów leczniczych oraz definicje pojęć "podobnego produktu leczniczego" i "wyższości klinicznej" (Dz. Urz. UE L 103 z dnia 28 kwietnia 2000 r., s. 5), precyzujące kryteria niezbędne do uzyskania oznaczenia i zawierające podstawowe definicje ("podobny produkt medyczny", "kliniczna wyższośc/przewyższanie") z tego obszaru. Podobną regulację znały wcześniej ustawodawstwa USA (już od 1983 r.) i Japonii.

Lek sierocy to lek, którego istnienie i efektywność są przewidywalne, lecz którego rozwój stoi pod znakiem zapytania ze względu na brak opłacalności. Lek ten ma być wykorzystywany do leczenia rzadkich chorób, które dotykają niewielki procent populacji, a co za tym idzie, liczba odbiorców ewentualnego leku nie jest wystarczająca, aby produkcję leku uznać za opłacalną, biorąc pod uwagę wysokie koszty produkcji, związane z koniecznością przeprowadzenia odpowiednich badań (klinicznych i przedklinicznych).

Celem rozporządzenia nr 141/2000 było stworzenie wspólnotowej procedury oznaczenia produktów leczniczych jako sierocych oraz stworzenie zachęt dla badań, rozwoju i wprowadzania do obrotu oznaczonych sierocych produktów leczniczych. Korzyścią płynącą z posiadania oznaczenia leku sierocego jest przede wszystkim to, że kraje członkowskie są zobligowane, aby w okresie 10 lat nie przyjmować wniosków, nie przyznawać ani nie przedłużać już istniejących pozwoleń na dopuszczenie do obrotu podobnych produktów leczniczych o takim samym zastosowaniu terapeutycznym (dla porównania okres wyłączności rynkowej w USA wynosi siedem lat).

W zakresie zmian porejestracyjnych w prawie unijnym obowiązywały do niedawna dwa rozporządzenia: rozporządzenie Komisji (WE) nr 1084/2003 z dnia 3 czerwca 2003 r. dotyczące badania zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i weterynaryjnych produktów leczniczych, udzielonych przez właściwy organ Państwa Członkowskiego (Dz. Urz. UE L 159 z dnia 27 czerwca 2003 r., s. 1) oraz rozporządzenie Komisji (WE) nr 1085/2003 z dnia 3 czerwca 2003 r. dotyczące badania zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i weterynaryjnych produktów leczniczych wchodzących w zakres rozporządzenia Rady (EWG) nr 2309/93 (Dz. Urz. UE L 159 z dnia 27 czerwca 2003 r., s. 24). W obu powyższych rozporządzeniach przyjęta była zasada podobnych kwalifikacji zmian rejestracyjnych dla produktów z procedury MRP i procedury centralnej.

Rozporządzenie Komisji (WE) nr 1234/2008 z dnia 24 listopada 2008 r. dotyczące badania zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz. Urz. UE L 334 z dnia 12 grudnia 2008 r., s. 7) bazuje na założeniach wypracowanych we wcześniejszych rozporządzeniach nr 1084/2003 i nr 1085/2003. Dotyczy wszystkich produktów, dopuszczanych do obrotu we wszystkich procedurach, z wyjątkiem homeopatycznych i tradycyjnych roślinnych produktów leczniczych, na które nie wydano pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, lecz które podlegają uproszczonej procedurze rejestracyjnej. W pozostałym zakresie wszystkie zmiany porejestracyjne produktów leczniczych według nowych zasad powinny mieć identyczne zastosowanie do wszystkich produktów leczniczych. Należy podkreślić, że zgodnie z przyjętą w rozporządzeniu interpretacją prospektywną ma ono bezpośrednie zastosowanie do nowych wniosków składanych do urzędów rejestracji po 1 stycznia 2010 r., a więc od daty, od której zgodnie z art. 28 rozporządzenia jest ono stosowane.

Rozporządzenie (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniające dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz. Urz. UE L 324 z dnia 10 grudnia 2007 r., s. 121) zostało wydane w odpowiedzi na postępy nauki, które doprowadziły do rozwoju terapii zaawansowanych, takich jak terapia genowa, somatyczna terapia komórkowa i inżynieria tkankowa. Rozporządzenie podkreśla szczególny charakter produktów leczniczych terapii zaawansowanej i ustanawia szereg przepisów, które mają uwzględniać ten charakter, w szczególności w zakresie zasad dotyczących uzyskiwania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych terapii zaawansowanej oraz nadzoru farmaceutycznego nad nimi. Rozporządzenie stanowi lex specialis, które wprowadza przepisy dodatkowe do określonych w dyrektywie 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 311 z dnia 28 listopada 2001 r., s. 67). Rozporządzenie dotyczy tylko produktów leczniczych terapii zaawansowanej, które są przeznaczone do obrotu i są wytwarzane metodami przemysłowymi.

Rozporządzenie definiuje produkt leczniczy terapii zaawansowanej jako produkt leczniczy terapii genowej zgodnie z dyrektywą 2001/83/WE albo jako produkt leczniczy somatycznej terapii komórkowej zgodnie z dyrektywą 2001/83/WE, albo jako produkt inżynierii tkankowej. W zakresie procedury wydawania pozwoleń produkty terapii zaawansowanej zostały objęte procedurą scentralizowaną. Rozporządzenie powołuje Komitet ds. Terapii Zaawansowanych, który odpowiada za przygotowanie projektu opinii dotyczącej jakości, bezpieczeństwa i skuteczności każdego produktu terapii zaawansowanej, z uwzględnieniem istniejących szczegółowych wymagań technicznych, w szczególności w odniesieniu do danych przedklinicznych i klinicznych. Same badania kliniczne, jak również wytwarzanie produktów leczniczych terapii zaawansowanej, muszą być zgodne ze szczegółowymi wytycznymi właściwymi dla tych produktów, zawartymi w wydanych przez Komisję zasadach dobrej praktyki klinicznej i dobrej praktyki wytwarzania.

Rozporządzenie podkreśla konieczność ustanowienia szczegółowych zasad dotyczących charakterystyki produktu, etykietowania i ulotek dołączanych do opakowania, uwzględniając specyfikę techniczną tych produktów. Rozporządzenie za jeden z kluczowych aspektów uznaje kontrolę skuteczności i skutków niepożądanych. We wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wnioskodawca powinien szczegółowo określić środki, jakie przewiduje dla zapewnienia takiej kontroli. Jednocześnie elementem kontroli bezpieczeństwa produktów będących przedmiotem rozporządzenia ma być stworzenie systemu, który zapewni możliwość całościowego monitorowania drogi produktu i jego materiałów wyjściowych.

Ustawodawca europejski, wydając rozporządzenie (WE) nr 1901/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 12 grudnia 2006 r. w sprawie produktów leczniczych stosowanych w pediatrii oraz zmieniające rozporządzenie (EWG) nr 1768/92, dyrektywę 2001/20/WE, dyrektywę 2001/83/WE i rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz. Urz. UE L 378 z dnia 27 grudnia 2006 r., s. 1), miał na uwadze problem braku odpowiednich badań produktów leczniczych pod względem stosowania ich w pediatrii. Sytuacja ta została spowodowana głównie nieskutecznością mechanizmów rynkowych, które miały stymulować takie badania. Z uwagi na to ratio legis tzw. rozporządzenia pediatrycznego pozostaje przede wszystkim zwiększenie dostępności i bezpieczeństwa produktów leczniczych stosowanych u populacji pediatrycznej, poprzez ustanowienie systemu nagród i zachęt. Celem rozporządzenia jest również zapewnienie etyczności i wysokiej jakości prowadzonych badań oraz zebranie dostępnych informacji dotyczących stosowania produktów leczniczych w różnych populacjach pediatrycznych. Jak podkreśla ustawodawca europejski, cele te mają zostać osiągnięte: i) bez poddawania populacji pediatrycznej zbędnym badaniom klinicznym, ii) bez opóźniania dopuszczania do obrotu produktów leczniczych dla populacji innych grup wiekowych, iii) sposobami niehamującymi swobodnego przepływu bezpiecznych produktów leczniczych wewnątrz Wspólnoty. Intencją prawodawcy jest doprowadzenie do tego, by nieodłączną częścią opracowywania produktów leczniczych, które potencjalnie mogą być stosowane u populacji pediatrycznej, były badania kliniczne z udziałem dzieci. W ramach Europejskiej Agencji Leków powołany został Komitet Pediatryczny, który jest odpowiedzialny za naukową ocenę i zatwierdzanie planów badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej oraz za system zwolnień i odroczeń. W celu identyfikacji leków, które pomyślnie przeszły wspomniane badania, wprowadzono możliwość umieszczenia specjalnego symbolu na etykietach i opakowaniach produktów leczniczych. Rozporządzenie wprowadziło również nowy typ pozwolenia - pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ze wskazaniem do stosowania w pediatrii. Ma ono odnosić się do produktów już dopuszczonych do obrotu, które nie są chronione prawami własności intelektualnej. Nazwa takiego produktu może wykorzystywać nazwę produktu dopuszczonego do obrotu ze wskazaniem do stosowania u dorosłych. Ma to stworzyć możliwość korzystania z faktu rozpoznawalności istniejącej marki przy jednoczesnym czerpaniu korzyści z wyłączności danych dotyczących dopuszczenia do obrotu z nowym wskazaniem. Prawodawca europejski jako nagrodę za prowadzenie badań na populacji pediatrycznej ustanowił także sześciomiesięczny okres dodatkowego świadectwa ochronnego (SPC), a dla leków sierocych przedłużenie wyłączności rynkowej z 10 do 12 lat. Nagroda ta zostaje przyznana również w przypadku nieuzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu ze wskazaniem pediatrycznym.

Rozporządzenie Komisji (WE) nr 658/2007 z dnia 14 czerwca 2007 r. dotyczące kar finansowych nakładanych za naruszenie pewnych obowiązków w związku z pozwoleniami na dopuszczenie do obrotu wydawanymi na mocy rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady (Dz. Urz. UE L 155 z dnia 15 czerwca 2007 r., s. 10) w szczególności penalizuje naruszenia dotyczące treści pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz wymogów obowiązujących po wprowadzeniu do obrotu, np. nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i nadzoru rynkowego. Skuteczne egzekwowanie tych przepisów ma być możliwe w ramach współpracy pomiędzy państwami członkowskimi, Europejską Agencją Leków oraz Komisją Europejską. Decyzję o wszczęciu postępowania w sprawie naruszenia podejmuje Agencja, informując o tym uprzednio Komisję i państwa członkowskie. Agencja jednocześnie może korzystać z wszelkich uprawnień nadzorczych powierzonych jej na mocy prawa wspólnotowego w zakresie wspólnotowych procedur dopuszczania produktów leczniczych do obrotu. Rozporządzenie wymienia dwa rodzaje kar: grzywny i okresowe kary pieniężne, które w zamyśle prawodawcy mają być skuteczne, proporcjonalne i odstraszające. Jako maksymalne stawki określa odpowiednio: do 5% i do 2,5% obrotu zrealizowanego przez dany podmiot na rynku wspólnotowym w poprzednim roku obrotowym. Decyzje Komisji o nałożeniu kar są wydawane na podstawie dochodzeń przeprowadzonych przez Agencję, w szczególności z uwzględnieniem uwag zgłoszonych przez podmiot, przeciw któremu toczy się postępowanie. W toku postępowania Agencja i Komisja zobowiązane są zapewnić poszanowanie prawa do obrony i zasady poufności zgodnie z ogólnymi przepisami prawa, a także przestrzeganie orzecznictwa ETS.

Z punktu widzenia wspólnotowego prawa farmaceutycznego najważniejsze znaczenie ma dyrektywa 2001/83/WE, zwana kodeksem farmaceutycznym. Podobna w zakresie dyrektywa 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz. Urz. UE L 311 z dnia 28 listopada 2001 r., s. 1) została przyjęta dla weterynaryjnych produktów leczniczych.

Zakres dyrektywy 2001/83/WE, która powstała z połączenia kilku wcześniej wydanych dyrektyw dotyczących regulacji cząstkowych (rejestracja, reklama, dystrybucja), został w dużym stopniu odzwierciedlony w zakresie ustawy - Prawo farmaceutyczne. Wyjątkiem są badania kliniczne, które nie są objęte zakresem dyrektywy 2001/83/WE, a znajdują się w zakresie regulacji ustawy - Prawa farmaceutycznego. Dyrektywa 2001/83/WE była już wielokrotnie zmieniana i uzupełniana, w dalszym ciągu jednak pozostaje najważniejszym aktem wspólnotowym w zakresie prawa farmaceutycznego. Dyrektywy 2001/82/WE i 2001/83/WE z późn. zm. będą przedmiotem szczegółowej analizy w ramach poszczególnych części komentarza.

Ostatniego dnia przed przystąpieniem Polski do Unii Europejskiej, co nastąpiło 1 maja 2004 r., została opublikowana zmiana unijnego prawa farmaceutycznego przewidziana w trzech dyrektywach:

* dyrektywie 2004/24/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. zmieniającej dyrektywę 2001/83/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu dotyczącego produktów leczniczych stosowanych u ludzi, w odniesieniu do tradycyjnych ziołowych produktów leczniczych (Dz. Urz. UE L 136 z dnia 30 kwietnia 2004 r., s. 85) - w zakresie tradycyjnych roślinnych produktów leczniczych,

* dyrektywie 2004/27/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. zmieniającej dyrektywę 2001/83/WE zmieniająca dyrektywę 2001/83/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 136 z dnia 30 kwietnia 2004 r., s. 34) - zmiana dyrektywy 2001/83/WE oraz

* dyrektywie 2004/28/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. zmieniającej dyrektywę 2001/82/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz. Urz. UE L 136 z dnia 30 kwietnia 2004 r., s. 58) - zmiana dyrektywy 2001/82.

Dokumenty te miały w założeniu być transponowane do praw krajowych państw członkowskich Unii Europejskiej do 30 października 2005 r. Termin ten okazał się jednak zbyt krótki dla większości krajów i wystąpiły opóźniania w transpozycji tych przepisów do praw krajowych. Zmiany przewidziane we wskazanych dyrektywach były przedmiotem implementacji do polskiego prawa w nowelizacji ustawy - Prawo farmaceutyczne z dnia 30 marca 2007 r. Weszły natomiast w życie od 1 maja 2007 r. Najważniejsze zmiany wprowadzone w ostatniej nowelizacji będą przedmiotem szczegółowej analizy w dalszej części komentarza.

Dyrektywy te dotyczą problematyki badań klinicznych produktów leczniczych. Pierwsza z nich wprowadza wspólnotowe standardy upraszczające prowadzenie badań klinicznych (tj. zasadę milczącej zgody), druga natomiast ustala zasady związane z dobrą praktyką kliniczną.

Analizy postanowień wskazanych dyrektyw w kontekście przepisów u.p.f. znajdują się w komentarzu do art. 37a i następnych ustawy.

Dyrektywa Komisji 2005/28/WE z dnia 8 kwietnia 2005 r. ustalająca zasady oraz szczegółowe wytyczne dobrej praktyki klinicznej w odniesieniu do badanych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi, a także wymogi zatwierdzania produkcji oraz przywozu takich produktów (Dz. Urz. UE L 91 z dnia 1 maja 2001 r., s. 13) ustala zasady oraz szczegółowe wytyczne dobrej praktyki klinicznej w odniesieniu do badanych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi, a także wymogi zatwierdzania produkcji oraz przywozu takich produktów.

W dniu 25 czerwca 2003 r. została przyjęta dyrektywa Komisji 2003/63/WE zmieniająca dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 159 z dnia 27 czerwca 2003 r., s. 46). Zmiana dokonana tą dyrektywą polegała na wprowadzeniu wymogu i określeniu elementów Wspólnego Dokumentu Technicznego (Common Technical Document - CTD) stosowanego we wnioskach rejestracyjnych leków. Szczegółowe zagadnienia dotyczące Wspólnego Dokumentu Technicznego są omówione w dalszej części komentarza.