Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania.
Dz.U.2002.224.1882
Akt utracił mocROZPORZĄDZENIE
MINISTRA ZDROWIA1)
z dnia 3 grudnia 2002 r.
w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania.
1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 93, poz. 833).
2) Niniejsze rozporządzenie było poprzedzone rozporządzeniem Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej z dnia 8 lipca 1993 r. w sprawie wymagań dotyczących wytwarzania środków farmaceutycznych i materiałów medycznych (Dz. U. Nr 67, poz. 326), które utraci moc z dniem 2 stycznia 2003 r. na podstawie art. 27 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Przepisy wprowadzające ustawę - Prawo farmaceutyczne, ustawę o wyrobach medycznych oraz ustawę o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 126, poz. 1382 i Nr 154, poz. 1801 oraz z 2002 r. Nr 32, poz. 300 i Nr 152, poz. 1266).
ZAŁĄCZNIK
WYMAGANIA DOBREJ PRAKTYKI WYTWARZANIA
WYMAGANIA DOBREJ PRAKTYKI WYTWARZANIA
Dział I
WYMAGANIA OGÓLNE
WYMAGANIA OGÓLNE
CZĘŚĆ I
ZARZĄDZANIE JAKOŚCIĄ
ZARZĄDZANIE JAKOŚCIĄ
System zapewnienia jakości odpowiedni do wytwarzania produktów leczniczych powinien zapewnić, żeby:
Podstawowe wymagania dotyczące kontroli jakości są następujące:
CZĘŚĆ II
PRACOWNICY
PRACOWNICY
Zakres odpowiedzialności pracowników musi obejmować cały system wytwarzania, a odpowiedzialność poszczególnych osób nie może się pokrywać.
CZĘŚĆ III
POMIESZCZENIA I URZĄDZENIA
POMIESZCZENIA I URZĄDZENIA
CZĘŚĆ IV
DOKUMENTACJA
DOKUMENTACJA
Zapisywane informacje powinny zawierać:
Zapisy dotyczące odbioru powinny zawierać:
CZĘŚĆ V
PRODUKCJA
PRODUKCJA
Do najbardziej niebezpiecznych zanieczyszczeń należą: materiały silnie uczulające, preparaty biologiczne zawierające żywe organizmy, niektóre hormony, związki cytotoksyczne oraz inne materiały silnie działające. Obecność zanieczyszczeń ma największe znaczenie w przypadku produktów podawanych w formie iniekcji bądź w dużych dawkach, bądź długotrwale.
Jeżeli system magazynowania w danej wytwórni jest w pełni skomputeryzowany, powyższe informacje nie muszą znajdować się w czytelnej formie na etykietach.
Próbki pobrane z linii pakowania nie powinny być ponownie dołączane do serii.
CZĘŚĆ VI
KONTROLA JAKOŚCI
KONTROLA JAKOŚCI
Niezależność działu kontroli jakości od działu produkcji jest warunkiem niezbędnym do prawidłowego wykonywania zadań kontroli jakości.
Wszystkie czynności powinny być prowadzone zgodnie z pisemnymi procedurami i udokumentowane.
Dla roztworów mianowanych powinna być dodatkowo podana ostatnia data wzorcowania i określone miano.
CZĘŚĆ VII
WYTWARZANIE I ANALIZY NA ZLECENIE
WYTWARZANIE I ANALIZY NA ZLECENIE
CZĘŚĆ VIII
REKLAMACJE I WYCOFYWANIE PRODUKTU
REKLAMACJE I WYCOFYWANIE PRODUKTU
CZĘŚĆ IX
INSPEKCJE WEWNĘTRZNE
INSPEKCJE WEWNĘTRZNE
Dział II
WYMAGANIA SZCZEGÓŁOWE
WYMAGANIA SZCZEGÓŁOWE
CZĘŚĆ I
WYTWARZANIE STERYLNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH
WYTWARZANIE STERYLNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH
Przepisy części I nie regulują szczegółowych metod oznaczania czystości mikrobiologicznej i zanieczyszczeń cząstkami mechanicznymi z powietrza i powierzchni, w tym zakresie stosuje się normy CEN/ISO.
Wytwarzanie produktów sterylnych dzieli się na dwie kategorie: pierwsza, w której produkt jest sterylizowany na końcu, oraz druga, w której czynności są prowadzone aseptycznie na wszystkich lub niektórych etapach.
W celu spełnienia w tych pomieszczeniach wymagań dotyczących czystości powietrza, należy je określić "w działaniu" i "w spoczynku". Jako stan "w spoczynku" rozumiana jest sytuacja, gdy zainstalowane są wszystkie urządzenia produkcyjne i znajdują się one w stanie gotowości do podjęcia czynności, ale obsługa nie jest obecna w pomieszczeniach. Stan "w działaniu" to sytuacja, gdy wszystkie urządzenia funkcjonują w odpowiedni sposób i są obsługiwane przez odpowiednią, przewidzianą liczbę pracowników.
Przy wytwarzaniu sterylnych produktów farmaceutycznych wyróżnia się cztery klasy czystości powietrza:
Klasyfikację cząstek zawartych w powietrzu dla powyższych klas czystości przedstawia tabela:
Klasa | W spoczynku (b) | W działaniu | ||
maksymalna dopuszczalna liczba cząstek / m3 o wymiarze równym lub większym niż: | ||||
0,5 µm | 5 µm | 0,5 µm | 5 µm | |
A | 3.500 | 0 | 3.500 | 0 |
B(a) | 3.500 | 0 | 350.000 | 2.000 |
C(a) | 350.000 | 2.000 | 3.500.000 | 20.000 |
D(a) | 3.500.000 | 20.000 | nieokreślona (c) | nieokreślona (c) |
(a) w celu uzyskania klas B, C, D liczba wymian powietrza powinna być uzależniona od wielkości pomieszczenia, wyposażenia i liczby pracowników w pomieszczeniu. System powietrza dla klas A, B i C powinien być wyposażony w odpowiednie filtry, takie jak HEPA,
(b) wytyczne dla maksymalnej dozwolonej liczby cząstek "w spoczynku" odpowiadają wartościom obowiązującym w USA (United States Federal Standard 209 E) i normom ISO w następujący sposób: klasy A i B odpowiadają klasie 100, M 3.5, ISO 5; klasa C odpowiada klasie 10.000, M 5.5, ISO 7 i klasa D odpowiada klasie 100.000, M 6.5, ISO 8,
(c) wymagania i limity dla tych pomieszczeń zależą od charakteru prowadzonych tam operacji.
Przykładowe czynności, które mogą być wykonywane w pomieszczeniach określonej klasy, podano w tabeli:
Klasa | Przykładowe czynności wykonywane dla produktów z końcową sterylizacją |
A | Napełnianie produktami, kiedy występuje wyjątkowe ryzyko |
C | Przygotowanie roztworów, kiedy występuje wyjątkowe ryzyko. Napełnianie produktami |
D | Przygotowanie roztworów i składników do późniejszego napełniania |
Klasa | Przykładowe czynności wykonywane przy produkcji aseptycznej |
A | Przygotowanie i napełnianie aseptyczne |
C | Przygotowanie roztworów, które będą filtrowane |
D | Postępowanie z komponentami po myciu |
Liczba cząstek podana w tabeli dla stanu "w spoczynku" powinna być uzyskana po krótkim czasie oczyszczania powietrza (15-20 min., wartość zalecana) po zakończeniu operacji, gdy w pomieszczeniu nie ma już ludzi. Liczba cząstek dla klasy A przedstawiona w tabeli dla stanu "w działaniu" powinna być zachowywana w strefie bezpośrednio otaczającej produkt zawsze wtedy, gdy produkt lub otwarte opakowanie jest narażone na kontakt ze środowiskiem zewnętrznym. Dopuszczalny jest fakt, że nie zawsze jest możliwe wykazanie zgodności z obowiązującymi standardami dotyczącymi liczby cząstek w miejscu napełniania, z powodu tworzenia cząstek lub kropel z samego produktu.
Poza czynnościami produkcyjnymi, monitorowanie zanieczyszczeń mikrobiologicznych, wymagane jest również po walidacji systemu, czyszczeniu i sanityzacji.
Zalecane limity w monitorowaniu zanieczyszczeń mikrobiologicznych pomieszczeń czystych w działaniu
Klasa | Zalecane limity zanieczyszczeń mikrobiologicznych (a) | |||
próbka powietrza cfu/m3 | płytki używane w metodzie sedymentacyjnej (średnica 90 mm) cfu/4godz. (b) | płytki odciskowe (średnica 55 mm) cfu/płytkę | odciski palców (dłoń w rękawiczce z 5 palcami) cfu/rękawiczkę | |
A | <1 | <1 | <1 | <1 |
B | 10 | 5 | 5 | 5 |
C | 100 | 50 | 25 | - |
D | 200 | 100 | 50 | - |
(a) - wartości średnie,
(b) - poszczególne płytki stosowane w metodzie sedymentacyjnej mogą być wystawione przez okres krótszy niż 4 godziny.
Obszar wewnątrz izolatora jest lokalną strefą dla czynności wysokiego ryzyka, chociaż nawiew laminarny powietrza nie musi istnieć w obszarze pracy wszystkich takich urządzeń. Klasa czystości powietrza wymaganego dla środowiska otaczającego zależy od projektu izolatora i jego zastosowania. Powietrze to powinno być kontrolowane i dla procesów aseptycznych powinno odpowiadać co najmniej klasie czystości D, ponieważ przenoszenie materiałów do i na zewnątrz izolatora jest czynnością stanowiącą jedno z największych, potencjalnych źródeł zanieczyszczenia.
Warunki otoczenia powinny odpowiadać wymaganiom dotyczącym zanieczyszczeń drobnoustrojami oraz cząstkami nieożywionymi dla stanu "w spoczynku" i wyłącznie wymaganiom dla cząstek zdolnych do życia "w działaniu". Urządzenia służące do pracy tą technologią, stosowane przy wytwarzaniu produktów przeznaczonych do końcowej sterylizacji, powinny być zainstalowane w środowisku co najmniej klasy D.
Z powodu specyfiki tej technologii należy zwrócić uwagę co najmniej na:
Napełnianie pojemników produktami sterylizowanymi końcowo powinno odbywać się w środowisku co najmniej klasy C.
Gdy istnieje podwyższone ryzyko zanieczyszczenia produktu przez środowisko, np. gdy czynności związane z napełnianiem przebiegają powoli lub gdy pojemniki mają szyjki zakończone otworami o dużej średnicy, albo też gdy z konieczności upływa kilka sekund pomiędzy napełnieniem pojemników i ich szczelnym zamknięciem, wówczas napełnianie pojemników powinno przebiegać pod nawiewem laminarnym (klasa A) w środowisku co najmniej klasy C. Przygotowanie i napełnianie pojemników maści, kremów, zawiesin i emulsji powinno przebiegać w środowisku klasy C, przed końcową sterylizacją.
Przygotowanie roztworów, które mają być poddane filtracji sterylizującej, powinno być wykonywane w klasie C; jeżeli nie będą filtrowane, przygotowanie materiałów i produktów powinno być wykonywane w środowisku klasy A, w otoczeniu środowiska klasy B.
Przygotowanie i aseptyczne rozlewanie produktów powinny przebiegać w klasie A, w otoczeniu klasy B.
Przed całkowitym zamknięciem przemieszczanie częściowo zamkniętych pojemników, jak to stosuje się przy liofilizacji, powinno odbywać się w klasie A w otoczeniu klasy B albo w szczelnie zamkniętych pojemnikach (tacach transportowych) w klasie B.
Przygotowanie i napełnianie pojemników sterylnymi maściami, kremami, zawiesinami i emulsjami powinno przebiegać w klasie A, w otoczeniu klasy B, wówczas gdy produkt jest wystawiony na działanie otoczenia i nie jest następnie filtrowany.
Gdy niezbędne jest wprowadzenie do pomieszczeń czystych osób nieprzeszkolonych (np. ekip budowlanych lub konserwatorskich), należy je poinstruować i objąć nadzorem.
Wymagania dla poszczególnych klas czystości są następujące:
Wytwórca powinien ustalić limity alarmowe i limity interwencji. Przyczyny każdego zanieczyszczenia powinny być zbadane.
Jeżeli używane są wskaźniki biologiczne, należy stosować specjalne środki ostrożności w celu uniknięcia wprowadzenia zanieczyszczeń mikrobiologicznych pochodzących ze wskaźników.
CZĘŚĆ II
WYTWARZANIE BIOLOGICZNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH DLA LUDZI
WYTWARZANIE BIOLOGICZNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH DLA LUDZI
Biologiczne produkty lecznicze wytwarzane tymi metodami obejmują: szczepionki, surowice odpornościowe, antygeny, hormony, cytokiny, enzymy i inne produkty fermentacji (w tym przeciwciała monoklonalne i produkty pochodzące z r-DNA).
Część II uwzględnia ogólne wymagania WHO dotyczące wytwarzania i laboratoriów kontroli jakości.
Przepisy części II nie regulują szczegółowych wymagań dla określonych klas produktów biologicznych, odsyłają w tym zakresie do wytycznych wydanych przez Komitet do Spraw Produktów Leczniczych dla Ludzi (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)), np. wytyczne dla przeciwciał monoklonalnych i wytyczne dla produktów technologii rekombinowanego DNA ("The rules governing medicinal product in the European Community", Volume 3).
Wytwarzanie biologicznych produktów leczniczych, ich kontrola i stosowanie wymaga specjalnej uwagi i zachowania środków ostrożności, wynikających z charakteru tych produktów i procesów, którym podlegają. W przeciwieństwie do konwencjonalnych produktów leczniczych, wytwarzanych powtarzalnymi i stabilnymi metodami chemicznymi i fizycznymi, produkcja biologicznych produktów leczniczych opiera się na procesach i materiałach biologicznych. Procesy biologiczne wykazują właściwą im zmienność, co może powodować zróżnicowanie otrzymywanych produktów. Ponadto materiały stosowane do hodowli stanowią pożywki dla wzrostu drobnoustrojów, mogą więc sprzyjać powstawaniu zanieczyszczeń mikrobiologicznych.
W kontroli biologicznych produktów leczniczych zwykle wykorzystuje się techniki biologiczne, charakteryzujące się większą zmiennością niż oznaczenia fizykochemiczne. Kontrole procesu mają ogromne znaczenie w wytwarzaniu biologicznych produktów leczniczych.
Zwierzętarnie dla zwierząt używanych w produkcji i kontroli produktów biologicznych powinny być oddzielone od pomieszczeń kontrolnych i produkcyjnych. Stan zdrowia zwierząt, z których pozyskuje się niektóre materiały wyjściowe, i zwierząt używanych do badań kontroli jakości i bezpieczeństwa powinien być monitorowany i zapisywany. Osoby zatrudnione przy pracy ze zwierzętami powinny używać specjalnej odzieży ochronnej oraz mieć do dyspozycji przebieralnie.
W przypadku wykorzystania małp do produkcji lub kontroli jakości produktów biologicznych należy brać pod uwagę bieżące wymagania WHO (Requirements for Biological Substances No 7).
CZĘŚĆ III
WYTWARZANIE RADIOFARMACEUTYKÓW
WYTWARZANIE RADIOFARMACEUTYKÓW
Wytwarzanie radiofarmaceutyków musi odbywać się zgodnie z wymaganiami dyrektywy EURATOM-u, w zakresie ochrony zdrowia przed promieniowaniem jonizującym pracowników i ogółu ludności oraz zgodnie z przepisami prawa atomowego i Kodeksem pracy.
Powinien również istnieć system zabezpieczający przed przedostawaniem się powietrza atmosferycznego do pomieszczeń czystych przez przewody wentylacji, np. gdy wentylacja nie pracuje.
CZĘŚĆ IV
WYTWARZANIE WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH NIEBĘDĄCYCH IMMUNOLOGICZNYMI WETERYNARYJNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI
WYTWARZANIE WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH NIEBĘDĄCYCH IMMUNOLOGICZNYMI WETERYNARYJNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI
Budynki powinny być zaprojektowane, wyposażone i użytkowane w sposób zmniejszający to ryzyko i objęte programem regularnej ochrony przed szkodnikami.
CZĘŚĆ V
WYTWARZANIE IMMUNOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH
WYTWARZANIE IMMUNOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH
Powyższe czynniki, a także właściwa weterynaryjnym produktom immunologicznym zmienność i ograniczony zakres możliwych do przeprowadzenia badań jakościowych produktu końcowego mogących dostarczyć wymaganych informacji sprawiają, że najważniejszą rolę w produkcji tych preparatów spełnia system zapewnienia jakości. W szczególności istotne jest, aby informacje uzyskiwane z monitorowania parametrów określonych w Dobrej Praktyce Wytwarzania (urządzeń, pomieszczeń, produktu) były rygorystycznie oceniane i na tej podstawie podejmowane były odpowiednie udokumentowane decyzje i działania.
Gdy zachodzi potrzeba, pracownicy powinni być szczepieni i poddawani odpowiednim badaniom lekarskim.
Zapobieganie zanieczyszczeniom krzyżowym powodowanym przez pracowników zatrudnionych przy produkcji powinno polegać na wdrożeniu zabezpieczeń i procedur zapewniających, że pracownicy nie przemieszczają się pomiędzy różnymi obszarami produkcyjnymi, bez zastosowania skutecznych środków eliminujących ryzyko zanieczyszczenia. Podczas dnia pracy pracownicy nie powinni przemieszczać się z obszarów, w których prawdopodobne jest zanieczyszczenie żywymi drobnoustrojami lub w których przebywają zwierzęta, do zabudowań, w których prowadzone są prace z innymi produktami lub organizmami. Jeżeli nie można tego uniknąć, pracownicy powinni postępować zgodnie z określonymi procedurami odkażania, obejmującymi zmianę odzieży i obuwia, a także, gdy to konieczne, korzystanie z prysznica.
Pracownicy wchodzący do pomieszczeń chronionych, w których drobnoustroje nie kontaktowały się ze środowiskiem w ciągu ostatnich 12 godzin, w celu sprawdzenia hodowli komórkowych prowadzonych w zamkniętych, odkażonych powierzchniowo naczyniach nie są uważani za narażonych na ryzyko skażenia, chyba że te drobnoustroje zaliczane są do egzotycznych.
Zwierzętarnie, w których trzymane są zwierzęta stosowane w badaniach kontroli jakości, w których stosowane są chorobotwórcze czynniki biologiczne, powinny być odpowiednio zabezpieczone.
Miejsce wytwarzania oraz budynki powinny być przedstawione wystarczająco szczegółowo (w formie planów z opisami) tak, aby przeznaczenie, warunki użytkowania wszystkich pomieszczeń i stosowane tam czynniki biologiczne były jednoznacznie zidentyfikowane. Należy jasno oznakować drogi przemieszczania się pracowników i produktu.
Należy zidentyfikować gatunki zwierząt przebywające zarówno w zwierzętarni, jak i poza nią na terenie wytwórni.
Powinna zostać odnotowana inna działalność prowadzona w pobliżu miejsca wytwarzania.
Plany pomieszczeń chronionych lub czystych powinny zawierać opis systemu wentylacji, z zaznaczeniem miejsc nawiewu i wywiewu powietrza, filtrów i ich specyfikacji, liczby wymian powietrza na godzinę i różnicy ciśnień. Na planach powinny być zaznaczone pomieszczenia, w których przy pomocy manometrów monitoruje się różnice ciśnień.
Przed rozpoczęciem użytkowania, urządzenia powinny podlegać kwalifikacji i walidacji, a w trakcie użytkowania powinny być regularnie konserwowane i podlegać walidacji.
Urządzenia powinny być zaprojektowane i skonstruowane w sposób umożliwiający łatwe i skuteczne odkażanie lub sterylizację, gdzie znajduje to zastosowanie.
Doprowadzenia i odprowadzenia gazów powinny być odpowiednio zabezpieczone w celu zapewnienia ochrony, np. przez stosowanie sterylizujących filtrów hydrofobowych.
Wprowadzanie lub usuwanie materiału powinno odbywać się przez system zamknięty, możliwy do wysterylizowania albo pod odpowiednim nawiewem laminarnym.
Urządzenia do oczyszczania, rozdzielania lub koncentracji powinny być sterylizowane lub dezynfekowane przynajmniej pomiędzy ich stosowaniem do różnych produktów. Powinien być badany wpływ metod sterylizacji na skuteczność i sprawność aparatury w celu ustalenia okresu przydatności urządzeń do stosowania.
Wszystkie procesy sterylizacji powinny zostać zwalidowane.
Dla pojemników z materiałem zakaźnym i niezakaźnym, a także dla różnych organizmów i komórek powinny być używane oddzielne cieplarki. Inkubatory zawierające więcej niż jeden typ drobnoustrojów lub komórek mogą być akceptowane tylko wówczas, gdy stosowane są odpowiednie środki zapewniające szczelność, odkażanie powierzchni i segregację pojemników. Pojemniki do prowadzenia hodowli powinny być indywidualnie oznakowane. Czyszczenie i dezynfekcja tych urządzeń może być dość trudna i wymaga specjalnej uwagi.
Urządzenia stosowane do przechowywania materiałów biologicznych lub produktów powinny być zaprojektowane i używane w sposób zapobiegający wszelkim pomyłkom. Wszystkie przechowywane materiały powinny być jasno i jednoznacznie oznakowane oraz umieszczone w pojemnikach zabezpieczonych przed wyciekiem. Szczepy wyjściowe macierzyste i robocze powinny być przechowywane w urządzeniach wyłącznie do tego przeznaczonych.
Aby uniknąć awarii urządzenia w trakcie trwania procesu produkcyjnego, należy wprowadzić system prewencyjnej konserwacji i przeglądów oraz analizę tendencji zmian gotowych danych.
W przypadku liofilizatorów jednostronnych, pomieszczenie czyste powinno być odkażone, zanim wprowadzi się do niego następną serię, chyba że zawiera ona te same organizmy. Liofilizatory przelotowe powinny być sterylizowane po każdym cyklu, jeżeli nie są otwierane po stronie pomieszczenia czystego.
Sterylizacja liofilizatorów powinna przebiegać zgodnie z przepisem ust. 24. W przypadku produkcji kampanijnej powinny być one sterylizowane przynajmniej po każdej kampanii.
Należy zwracać szczególną uwagę na materiały wyjściowe, pożywki i stosowany system serii posiewowych.
CZĘŚĆ VI
WYTWARZANIE GAZÓW LECZNICZYCH
WYTWARZANIE GAZÓW LECZNICZYCH
Gazy lecznicze są wytwarzane w zamkniętych instalacjach. Ryzyko zanieczyszczenia produktu z otoczenia jest minimalne, istnieje natomiast ryzyko zanieczyszczeń krzyżowych innymi gazami.
Metoda stosowana w celu zapewnienia oddzielenia butli na różnych etapach procesu będzie zależała od istoty, zakresu i stopnia złożoności całego procesu. Powinny być stosowane pola oznaczone na podłodze, przepierzenia, barierki, oznakowania lub inne odpowiednie środki.
Po zamontowaniu zaworu do butli powinien on znajdować się w pozycji zamkniętej, aby zapobiec przedostaniu się zanieczyszczeń do wnętrza butli.
Butle powinny być przygotowane w następujący sposób:
W przypadku butli wyposażonych w zawory ciśnienia resztkowego (nadciśnienia), wystarczy jedno próżniowanie do ciśnienia 150 milibarów - jeżeli występuje ciśnienie resztkowe. Rozwiązaniem alternatywnym jest pełna analiza gazu resztkowego w każdej butli.
CZĘŚĆ VII
WYTWARZANIE ZIOŁOWYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH
WYTWARZANIE ZIOŁOWYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH
Każde postępowanie zastosowane w celu zmniejszania zanieczyszczeń grzybami, drobnoustrojami lub innymi szkodnikami powinno być udokumentowane. Powinny być dostępne procedury zawierające szczegóły procesu, metody badania pozostałości stosowanych środków oraz dopuszczalne granice ich zawartości.
Przy produkcji roślinnych preparatów leczniczych instrukcje powinny również zawierać dane dotyczące podłoża lub rozpuszczalnika, czas oraz temperatury podczas ekstrakcji, szczegóły dotyczące etapów zagęszczania i stosowanych metod.
CZĘŚĆ VIII
POBIERANIE PRÓB MATERIAŁÓW WYJŚCIOWYCH I OPAKOWANIOWYCH
POBIERANIE PRÓB MATERIAŁÓW WYJŚCIOWYCH I OPAKOWANIOWYCH
Zwalidowana procedura zwalniająca z konieczności identyfikacji zawartości każdego przychodzącego pojemnika materiałów wyjściowych może być stosowana dla:
Procedura nie może być zadowalająco zwalidowana w wypadku:
- materiałów wyjściowych dostarczanych przez pośredników, gdy źródło wytwarzania jest nieznane lub nie podlega audytom,
- materiałów wyjściowych do wytwarzania produktów podawanych drogą iniekcyjną.
CZĘŚĆ IX
WYTWARZANIE CIECZY, KREMÓW I MAŚCI
WYTWARZANIE CIECZY, KREMÓW I MAŚCI
CZĘŚĆ X
WYTWARZANIE AEROZOLI WZIEWNYCH
WYTWARZANIE AEROZOLI WZIEWNYCH
CZĘŚĆ XI
SYSTEMY SKOMPUTERYZOWANE
SYSTEMY SKOMPUTERYZOWANE
Zastąpienie wszelkich operacji ręcznych systemem komputerowym nie może prowadzić do obniżenia jakości produktu oraz poziomu systemu zapewnienia jakości.
CZĘŚĆ XII
ZASTOSOWANIE PROMIENIOWANIA JONIZUJĄCEGO W WYTWARZANIU PRODUKTÓW LECZNICZYCH
ZASTOSOWANIE PROMIENIOWANIA JONIZUJĄCEGO W WYTWARZANIU PRODUKTÓW LECZNICZYCH
Jeżeli wykonanie napromieniania jest objęte zleceniem, co najmniej wartości określone w pkt 4 i 5 specyfikacji procesu napromieniania muszą być zawarte w umowie.
Należy wykluczyć możliwość zanieczyszczenia produktów radionuklidami ze źródła.
CZĘŚĆ XIII
WYTWARZANIE PRODUKTÓW LECZNICZYCH DO BADAŃ
WYTWARZANIE PRODUKTÓW LECZNICZYCH DO BADAŃ
Treść dokumentów może ulegać zmianom w zależności od produktu i etapu jego opracowania. Będzie ona np. ograniczona w przypadku produktów porównawczych znajdujących się w obrocie. Informacje zawarte w pojedynczej dokumentacji lub w odrębnych dokumentacjach mogą być podstawą do oceny przez osobę wykwalifikowaną, czy dana seria nadaje się do zwolnienia i certyfikacji, i dlatego powinny być dostępne dla osoby wykwalifikowanej.
Nie przechowuje się prób produktów porównawczych niepoddanych modyfikacji i wykorzystanych w oryginalnym opakowaniu bezpośrednim, jeżeli produkty te są dopuszczone do obrotu zgodnie z wymaganiami obowiązującymi w państwach członkowskich Unii Europejskiej.
Sponsor powinien upewnić się, że dane uwzględnione przez osobę wykwalifikowaną w czasie certyfikacji serii są zgodne z informacjami podanymi do wiadomości w zgłoszeniu badania klinicznego.
Tabela: ZWOLNIENIE SERII PRODUKTU
DANE WYMAGAJĄCE UWZGLĘDNIENIA(3) | PRODUKT POCHODZĄCY Z RYNKU UNII EUROPEJSKIEJ | PRODUKT POCHODZĄCY Z KRAJU TRZECIEGO | |||
produkt wytwarzany w Unii Europejskiej bez pozwolenia | produkt mający pozwolenie i dostępny na rynku Unii Europejskiej | produkt bez pozwolenia na terenie Unii Europejskiej | produkt mający pozwolenie na terenie Unii Europejskiej | produkt porównawczy, dla którego nie można uzyskać dokumentacji poświadczającej, że każda seria została wytworzona w warunkach przynajmniej równoważnych z normami GMP przyjętymi w Unii Europejskiej | |
PRZED PRZETWORZENIEM DLA POTRZEB BADANIA KLINICZNEGO | |||||
a) warunki transportu i przechowywania | tak | ||||
b) wszystkie czynniki mające znaczenie (1) dla wykazania, że każda seria została wytworzona i zwolniona zgodnie z: przepisami Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązującymi w Unii Europejskiej, przepisami Dobrej Praktyki Wytwarzania co najmniej równoważnymi z obowiązującymi w Unii Europejskiej | tak - | (2) tak | |||
c) dokumentacja wykazująca, że każda seria została zwolniona na terenie Unii Europejskiej, zgodnie z przepisami Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązującymi w Unii Europejskiej, lub dokumentacja wykazująca, że produkt jest dostępny na rynku Unii Europejskiej lub Rzeczypospolitej Polskiej | tak | ||||
d) dokumentacja wykazująca, że produkt jest dostępny na rynku lokalnym, oraz dokumentacja uzasadniająca zaufanie do wymogów lokalnego urzędu rejestrującego, będących podstawą dopuszczenia do obrotu i zwolnienia do użytkowania na rynku lokalnym | tak | ||||
e) wyniki wszelkich badań analitycznych, kontroli i sprawdzeń wykonanych na terenie Unii Europejskiej lub na terenie Rzeczypospolitej Polskiej w celu oceny jakości importowanej serii dowodzące, że jakość importowanej serii jest zgodna z: wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, specyfikacją produktu, zamówieniem i zgłoszeniem badania klinicznego. Jeżeli uznano, że wykonanie części lub całości wymienionych analiz i testów na terenie Unii Europejskiej jest zbędne, należy przygotować uzasadnienie i udostępnić je właściwym władzom | - tak tak | tak - tak | - tak tak | ||
PO PRZETWORZENIU DLA POTRZEB BADANIA KLINICZNEGO | |||||
f) oprócz oceny przed przetworzeniem dla potrzeb badania klinicznego - wszystkie dalsze, mające znaczenie czynniki (1) z wykazaniem, że każda seria została przetworzona dla celów specyficznego dla badania kodowania, pakowania, etykietowania i badania jakości zgodnie z: przepisami Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązującymi w Unii Europejskiej, przepisami Dobrej Praktyki Wytwarzania przynajmniej równoważnymi z obowiązującymi w Unii Europejskiej. | tak - | (2) tak |
(1) Wymienione czynniki zostały określone w ust. 39 i 40.
(2) Jeżeli obowiązuje umowa o wzajemnym uznawaniu lub podobne rozwiązanie, stosuje się przepisy równoważne z przepisami Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązującymi w Unii Europejskiej.
(3) We wszystkich przypadkach informacje objęte zgłoszeniem w myśl ust. 35 powinny być zgodne z danymi rzeczywiście uwzględnionymi przez osobę wykwalifikowaną, która wydaje certyfikat dla serii przed jej zwolnieniem.
Należy w niej szczególnie uwzględnić dane identyfikujące odbiorców.
CZĘŚĆ XIV
WYTWARZANIE PRODUKTÓW LECZNICZYCH POCHODZĄCYCH Z KRWI LUB OSOCZA LUDZKIEGO
WYTWARZANIE PRODUKTÓW LECZNICZYCH POCHODZĄCYCH Z KRWI LUB OSOCZA LUDZKIEGO
Sposób postępowania, który musi być przestrzegany w przypadku wystąpienia przynajmniej jednej sytuacji, o których mowa w pkt 1-6, powinien być opisany w standardowych procedurach operacyjnych. Retrospektywny przegląd dokumentacji obejmuje prześledzenie poprzednich pobrań krwi w okresie co najmniej sześciu miesięcy przed ostatnim pobraniem, w którym nie wykryto markerów wirusowych. Zawsze powinna być przeprowadzona ponowna analiza dokumentacji serii. Należy dokładnie rozważyć konieczność wycofania danej serii, biorąc pod uwagę kryteria takie jak: rodzaj czynnika zakaźnego, ilość pobranej krwi, czas pomiędzy oddaniem krwi a serokonwersją, rodzaj produktu leczniczego i metoda jego wytwarzania. O każdym przypadku wystąpienia podejrzeń, że oddana krew, z której osocze znalazło się w puli osocza, była zakażona wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C, należy powiadomić właściwe organy odpowiedzialne za wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Konieczne jest dokonanie inspekcji u wytwórcy i ocena pod kątem dalszej produkcji z zagrożonego osocza lub też możliwości wycofania produktu. Szczegółowe wytyczne, w tym zakresie zawarte są w aktualnej wersji Uwag dotyczących produktów leczniczych pochodzących z osocza do zaleceń Komitetu do spraw Produktów Leczniczych dla Ludzi (CPMP).
Jeżeli powtórzony test wykazuje ponownie wynik dodatni w jakimkolwiek z powyższych testów, oddana krew nie może być zaakceptowana.
CZĘŚĆ XV
KWALIFIKACJA I WALIDACJA
KWALIFIKACJA I WALIDACJA
Należy poddać walidacji również procesy przeprowadzane już od dawna (walidacja retrospektywna).
CZĘŚĆ XVI
CERTYFIKACJA I ZWALNIANIE SERII PRZEZ OSOBĘ WYKWALIFIKOWANĄ
CERTYFIKACJA I ZWALNIANIE SERII PRZEZ OSOBĘ WYKWALIFIKOWANĄ
Celem certyfikacji jest:
Poświadczenie wystawione przez inną osobę wykwalifikowaną powinno być udokumentowane i wyraźnie określać zagadnienia, które zostały poświadczone. Uzgodnienia techniczne umożliwiające osiągnięcie tego celu powinny być określone w pisemnej umowie.
Certyfikacja każdej serii gotowego produktu leczniczego przed zwolnieniem do obrotu może również być dokonywana przez osobę wykwalifikowaną z miejsca wytwarzania, w którym wykonano końcowe pakowanie serii, przy czym może ona przyjąć osobistą odpowiedzialność za wszystkie etapy wytwarzania lub uznać poświadczenie wystawione przez osobę wykwalifikowaną wytwórcy serii produktu luzem.
Numery serii produktu luzem i gotowych produktów leczniczych nie muszą być takie same, ale powinien istnieć udokumentowany związek między tymi numerami, aby umożliwić kontrolę tożsamości gotowych produktów leczniczych.
W tej sytuacji osoba wykwalifikowana kupującego powinna certyfikować serię gotowego produktu leczniczego przed zwolnieniem do obrotu. Dokonując tego, może przyjąć osobistą odpowiedzialność za wszystkie etapy wytwarzania albo uznać poświadczenie wystawione dla tej serii przez osobę wykwalifikowaną sprzedającego.
Należy to zagwarantować w pisemnej umowie pomiędzy wszystkimi importerami, których to dotyczy.
CZĘŚĆ XVII
ZWALNIANIE PARAMETRYCZNE DO OBROTU
ZWALNIANIE PARAMETRYCZNE DO OBROTU
Dokumenty powiązane
Jeżeli chcesz mieć dostęp do wszystkich dokumentów powiązanych, zaloguj się do LEX-a Nie korzystasz jeszcze z programów LEX? Zamów dostęp testowy »