Rozdział 3 - Wymagania dotyczące dokumentacji wyników badań toksykologicznych i farmakologicznych produktu leczniczego - Dokumentacja wyników badań produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raporty eksperta.
Dziennik Ustaw
Dz.U.2003.19.168
Akt utracił moc Wersja od: 7 lutego 2003 r.
Rozdział 3
Wymagania dotyczące dokumentacji wyników badań toksykologicznych i farmakologicznych produktu leczniczego
Wymagania dotyczące dokumentacji wyników badań toksykologicznych i farmakologicznych produktu leczniczego
§ 15.
Badania toksykologiczne i farmokologiczne przedstawione w dokumentacji mają na celu:1)
wykazanie potencjalnej toksyczności produktu leczniczego oraz wszelkich szkodliwych lub niepożądanych działań, które mogą wystąpić przy podawaniu produktu leczniczego w warunkach zgodnych z zaleceniami dotyczącymi stosowania tego produktu u ludzi; czynniki te należy oceniać w odniesieniu do stanu patologicznego, w którym ma być stosowany produkt leczniczy;2)
wykazanie właściwości farmakologicznych produktu leczniczego w kontekście ich jakościowego oraz ilościowego związku z proponowanym sposobem stosowania u ludzi; wyniki muszą być wiarygodne i odnosić się do badanego problemu; przy planowaniu doświadczeń i przy ocenie ich wyników należy zastosować metody matematyczne i statystyczne, jeżeli jest to właściwe;3)
dostarczenie informacji o potencjalnym działaniu terapeutycznym badanego produktu leczniczego.§ 16.
1.
W przypadku produktu leczniczego przeznaczonego do stosowania miejscowego musi być określona dostępność ogólnoustrojowa substancji czynnej, z uwzględnieniem możliwości wchłaniania przez uszkodzoną skórę i inne powierzchnie ciała.2.
Jeżeli dostępność ogólnoustrojowa substancji czynnej w warunkach, o których mowa w ust. 1, jest nieznaczna, można pominąć wykonanie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, badań toksyczności w okresie płodowym oraz badań toksycznego wpływu na zdolności rozrodcze.3.
Jeżeli w badaniach doświadczalnych dotyczących zastosowania leczniczego wykazano dostępność ogólnoustrojową substancji czynnej produktu leczniczego, należy wykonać badania toksyczności na zwierzętach, a jeżeli jest to niezbędne - badania toksyczności w okresie płodowym.4.
W przypadkach, o których mowa w ust. 1-3, należy wykonać badania tolerancji miejscowej po podaniu wielokrotnym, zwracając szczególną uwagę na badania histologiczne, oraz badania potencjalnego działania uczulającego, a także w przypadkach, o których mowa w § 32, badania działania rakotwórczego.§ 17.
1.
W przypadku produktów leczniczych immunologicznych, takich jak szczepionki, surowice, toksyny, alergeny i produkty krwiopochodne przygotowywane z krwi lub osocza, zakres badań toksykologicznych i farmakologicznych przedstawionych w dokumentacji, dostosowany do odpowiedniego typu produktu, powinien być uzasadniony.2.
Zakres badań uwzględnia:1)
badania wymagające wielokrotnego podawania produktu leczniczego, które będą obejmowały możliwość indukowania przeciwciał lub interferencji z nimi;2)
badania toksycznego wpływu na zdolności rozrodcze, toksyczności w okresie zarodkowym, płodowym i toksyczności okołoporodowej oraz badania działania mutagennego i rakotwórczego;3)
w przypadku gdy w produkcie leczniczym oprócz substancji czynnych występują substancje niepożądane, walidację metod usuwania substancji niepożądanych, która może zastąpić badania.3.
Jeżeli produkt leczniczy zawiera substancje pomocnicze niestosowane wcześniej jako składniki produktu leczniczego, należy przeprowadzić badania toksykologiczne i farmakokinetyczne tych substancji, traktując je w badaniach jak substancję czynną.4.
Jeżeli istnieje możliwość znacznego rozkładu produktu leczniczego podczas przechowywania, należy wykonać badania toksykologiczne produktów rozkładu.§ 18.
1.
Badanie toksyczności po podaniu jednorazowym musi być przeprowadzone na co najmniej dwóch gatunkach ssaków określonych szczepów, chyba że wykorzystanie jednego gatunku jest uzasadnione. Należy uzyskać jak największą ilość informacji na podstawie obserwacji zwierząt użytych do badania.2.
W badaniach toksyczności po podaniu jednorazowym należy zastosować co najmniej dwie różne drogi podania. Jedna powinna być taka sama lub podobna do drogi podania proponowanej dla ludzi, a pozostałe drogi podania powinny zapewniać ogólnoustrojowe narażenie na substancję czynną.3.
Badanie toksyczności po podaniu jednorazowym obejmuje obserwację objawów ogólnoustrojowych, w tym również reakcji miejscowych.4.
Okres obserwacji zwierząt ustala osoba odpowiedzialna za badania, zwana dalej "badaczem", uzależniając jego długość od szybkości występowania uszkodzeń określonej tkanki lub narządu oraz od czasu ustępowania uszkodzeń. Podstawowy okres obserwacji zwierząt wynosi 14 dni. W uzasadnionych przypadkach okres ten może być inny, lecz nie krótszy jednak niż 7 dni.5.
Badaniom sekcyjnym należy poddać wszystkie zwierzęta użyte do badań, zarówno te, które padły w okresie obserwacji, jak i te, które przeżyły do końca okresu obserwacji.6.
Badaniem histopatologicznym należy objąć każdy narząd zwierzęcia wykazujący zmiany makroskopowe w badaniu sekcyjnym.§ 19.
1.
Badanie toksyczności po podaniu jednorazowym wyznacza się w taki sposób, aby wykazać objawy toksyczności ostrej, a w przypadku śmierci zwierząt - określić jej przyczynę, jeżeli jest to możliwe.2.
W badaniach toksyczności po podaniu jednorazowym wyznacza się ilościowo przybliżoną dawkę śmiertelną oraz uzyskuje szacunkowe dane opisujące zależność działania od dawki u odpowiednich gatunków zwierząt.3.
Wyniki badań toksyczności po podaniu jednorazowym mogą wskazywać prawdopodobne skutki przedawkowania u ludzi i służyć do zaplanowania badań toksyczności po podaniu wielokrotnym.§ 20.
W przypadku produktu leczniczego będącego mieszaniną substancji czynnych, badania należy prowadzić w taki sposób, aby sprawdzić, czy dochodzi do nasilenia toksyczności tych substancji lub wystąpienia nowego działania toksycznego mieszaniny.§ 21.
1.
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym mają na celu ujawnienie wszelkich fizjologicznych oraz patologicznych zmian wywołanych wielokrotnym podawaniem substancji czynnej lub substancji czynnych oraz ustalenie zależności tych zmian od dawkowania; badania toksyczności po podaniu wielokrotnym należy przeprowadzić na dwóch gatunkach ssaków, przy czym jeden z nich nie może być gryzoniem.2.
Wybór drogi lub dróg podania produktu leczniczego powinien być uwarunkowany przewidywaną drogą stosowania u ludzi oraz zapewniać dostępność ogólnoustrojową substancji czynnej.3.
W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym należy określić metodę oraz częstotliwość podawania badanego produktu leczniczego.4.
Maksymalną dawkę w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym należy dobrać tak, aby wykazać działanie szkodliwe. Zastosowanie mniejszych dawek ma określić tolerancję zwierzęcia.5.
Protokół badania oraz procedury kontrolne muszą być dostosowane do skali przeprowadzanego badania oraz umożliwiać określenie granic bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, jeżeli jest to możliwe.§ 22.
1.
Przeprowadza się dwa rodzaje badań toksyczności po podaniu wielokrotnym:1)
badanie krótkookresowe, trwające od dwóch do czterech tygodni;2)
badanie długookresowe, którego czas trwania zależy od planowanych warunków stosowania klinicznego, zwykle obejmuje okres od trzech do sześciu miesięcy; uwzględniając zalecenia dotyczące czasu stosowania produktu leczniczego u ludzi, badacz może uznać za właściwe wykonanie badań trwających krócej lub dłużej, lecz musi to uzasadnić.2.
Celem badania długookresowego jest doświadczalne ustalenie nietoksycznego zakresu dawek substancji czynnej lub produktu leczniczego.§ 23.
W odniesieniu do produktów leczniczych przewidywanych do jednorazowego podawania ludziom, należy przeprowadzić jedno badanie toksyczności trwające od dwóch do czterech tygodni.§ 24.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym badacz uzasadnia wybór stosowanych dawek substancji czynnej lub dawek produktu leczniczego.§ 25.
Podstawą oceny w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym jest obserwacja zachowania, szybkości wzrostu, wyniki badań hematologicznych i biochemicznych, zwłaszcza odnoszących się do mechanizmów wydzielniczych, a także wyniki badań sekcyjnych i histopatologicznych. Wybór i zakres każdej grupy badań uwarunkowany jest użytymi gatunkami zwierząt oraz stanem aktualnej wiedzy naukowej.§ 26.
W przypadku nowych, złożonych produktów leczniczych, zawierających mieszaninę znanych substancji, które były poddane uprzednio odpowiednim badaniom, badania toksyczności długookresowej po podaniu wielokrotnym mogą być odpowiednio zmodyfikowane, z podaniem uzasadnienia tej modyfikacji, z wyjątkiem sytuacji, gdy w badaniu po podaniu jednorazowym lub badaniu krótkookresowym po podaniu wielokrotnym wykazano nasilenie toksyczności lub stwierdzono nowe, nieznane dotychczas działanie toksyczne.§ 27.
Jeżeli wyniki innych badań toksyczności sugerują jakikolwiek szkodliwy wpływ na potomstwo lub zdolności rozrodcze samców lub samic, należy w tym zakresie wykonać odpowiednie badania.§ 28.
1.
Badania toksyczności substancji czynnej lub produktu leczniczego w okresie zarodkowym, płodowym i okołoporodowym mają na celu wykazanie działania toksycznego, a zwłaszcza działania teratogennego u samic ciężarnych, jeżeli produkt leczniczy jest przewidywany również do stosowania u kobiet w ciąży.2.
Niewykonanie badań toksyczności, o których mowa w ust. 1, zarówno z powodu niestosowania substancji czynnej lub produktu leczniczego przez kobiety w wieku rozrodczym, bądź z innych przyczyn, musi być odpowiednio uzasadnione.§ 29.
1.
Badania toksyczności substancji czynnej lub produktu leczniczego w okresie zarodkowym i płodowym należy wykonać na dwóch gatunkach ssaków, przy czym jeden z nich nie może być gryzoniem.2.
Badania toksyczności substancji czynnej lub produktu leczniczego w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym należy wykonać na co najmniej jednym gatunku ssaków. Do badań tych wskazane jest wykorzystanie gatunku, u którego metabolizm substancji czynnej jest znany i podobny do metabolizmu człowieka. Wskazane jest także, aby jeden z użytych gatunków był identyczny z gatunkiem wykorzystanym w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym.§ 30.
1.
Szczegółowe warunki wykonania badań toksyczności substancji czynnej lub produktu leczniczego w okresie zarodkowym, płodowym i okołoporodowym, takie jak: liczba zwierząt, stosowana dawka, częstotliwość podawania oraz kryteria oceny wyników, są uwarunkowane aktualnym stanem wiedzy naukowej.2.
Przy opracowywaniu wyników badań należy podać poziom istotności statystycznej.§ 31.
1.
Celem badań działania mutagennego jest wykazanie zmian, które może wywołać substancja w materiale genetycznym organizmów lub komórek, i które mogą być przekazywane potomnym komórkom lub organizmom.2.
Badania, o których mowa w ust. 1, są obowiązkowe dla każdej nowej substancji.3.
Liczba oraz rodzaj uzyskanych wyników i kryteria ich oceny są uwarunkowane stanem wiedzy naukowej w chwili składania wniosku.§ 32.
1.
Badania działania rakotwórczego należy przeprowadzić w przypadku:1)
substancji wykazujących chemiczne podobieństwo do znanych związków rakotwórczych lub substancji nasilających działanie związków rakotwórczych;2)
substancji, które w długookresowych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym powodowały występowanie zmian podejrzewanych o charakter nowotworowy;3)
substancji, których wyniki badań działania mutagennego lub krótkookresowych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym sugerują działanie rakotwórcze.2.
Badania, o których mowa w ust. 1, mogą być wymagane również dla substancji występujących w produktach leczniczych, przeznaczonych do regularnego i długotrwałego podawania ludziom.3.
Przy ustalaniu szczegółowych warunków wykonywania badań, o których mowa w ust. 1, należy kierować się stanem wiedzy naukowej w chwili składania wniosku.§ 33.
1.
Badania farmakodynamiki zawierają:1)
przedstawienie mechanizmu działania w proponowanym wskazaniu do stosowania;2)
ogólną charakterystykę farmakologiczną substancji.2.
Mechanizm działania w proponowanym wskazaniu przedstawia się w odpowiedni sposób. Wyniki badań farmakodynamiki przedstawia się ilościowo, posługując się w szczególności: wykresami zależności efektu od dawki, wykresami zależności efektu od czasu, a także, porównując badaną substancję z substancją, której działanie jest dobrze poznane. W przypadku stwierdzenia, że badana substancja wykazuje silniejsze działanie lecznicze od substancji, której działanie lecznicze jest dobrze poznane, należy wykazać różnicę i uzasadnić, że jest ona statystycznie istotna.3.
Wyniki badań farmakodynamiki zawierają również ogólną charakterystykę farmakologiczną substancji czynnej, ze szczególnym uwzględnieniem jej działań niepożądanych i wpływu na podstawowe czynności układów fizjologicznych.4.
Badania farmakodynamiki muszą być pogłębione, jeżeli dawki substancji czynnych powodujące występowanie działań niepożądanych są zbliżone do dawek wywołujących podstawowe działanie farmakologiczne w proponowanym wskazaniu do stosowania.5.
Metody doświadczalne zastosowane w badaniach farmakodynamiki muszą być zwalidowane i szczegółowo opisane w sposób, który umożliwia powtórzenie badań.6.
Wyniki badań należy przedstawić w sposób czytelny, wraz z oceną statystyczną, jeżeli jest to właściwe.7.
Należy przeprowadzić badania farmakodynamiki po podaniu wielokrotnym obejmujące ocenę wszelkich zmian ilościowych w odpowiedzi farmakodynamicznej związanej z podawaniem wielokrotnym substancji czynnej, jeżeli odstąpienie od takich badań nie jest wystarczająco uzasadnione.8.
Zakres badań farmakodynamicznych wymaganych dla produktów leczniczych złożonych, zawierających mieszaninę substancji czynnych, powinien być ustalony w zależności od:1)
działania farmakologicznego - badania powinny dowieść istnienia wzajemnie korzystnych oddziaływań składników produktu, uzasadniających jego stosowanie kliniczne;2)
proponowanych wskazań do stosowania - gdy naukowe uzasadnienie składu produktu leczniczego złożonego wynika z doświadczeń klinicznych, dotyczących stosowania poszczególnych składników; w badaniach na zwierzętach należy wykazać oczekiwane skutki działania mieszaniny. Należy ponadto określić znaczenie wszystkich działań dodatkowych mogących wystąpić w związku z użyciem substancji czynnych w mieszaninie.9.
W przypadku złożonego produktu leczniczego zawierającego nową substancję czynną konieczne jest, aby farmakodynamika tej substancji była dokładnie udokumentowana.§ 34.
1.
Badania różnych faz farmakokinetyki substancji czynnej mogą być prowadzone metodami fizycznymi, chemicznymi i biologicznymi oraz przez obserwację aktywności farmakodynamicznej substancji.2.
Dane dotyczące dystrybucji i eliminacji (biotransformacji i wydalania) substancji czynnej wymagane są we wszystkich przypadkach, w których są one niezbędne do ustalenia dawkowania u ludzi, oraz w przypadku substancji przeznaczonych do chemioterapii (takich jak antybiotyki) i takich, których stosowanie zależy od działania innego niż farmakodynamiczne (takich jak produkty diagnostyczne).3.
Wszystkie substancje aktywne farmakologicznie poddaje się badaniom farmakokinetycznym.4.
Badania farmakokinetyczne nie są wymagane w przypadku nowych produktów leczniczych, będących mieszaniną znanych, odpowiednio przebadanych substancji czynnych, jeżeli badania toksyczności oraz doświadczenia kliniczne uzasadniają pominięcie tych badań.§ 35.
Celem badania tolerancji miejscowej jest ocena tolerancji produktu leczniczego (zarówno substancji czynnych, jak i pomocniczych) w miejscu jego podania, zgodnym z przewidywanym miejscem jego stosowania u ludzi. Metoda badania tolerancji miejscowej powinna umożliwiać odróżnienie skutków oddziaływania mechanicznego produktu leczniczego lub działań ściśle związanych z jego właściwościami fizykochemicznymi od działań toksycznych lub farmakodynamicznych.§ 36.
1.
Do czynników branych pod uwagę w celu udokumentowania ugruntowanego zastosowania medycznego substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym należy:1)
czas, przez jaki substancja czynna była stosowana;2)
aspekt ilościowy stosowania substancji czynnej;3)
stopień naukowego zainteresowania zastosowaniem substancji czynnej, znajdujący odzwierciedlenie w publikacjach naukowych;4)
zgodność w ocenie naukowej.2.
Czas niezbędny do uznania substancji czynnej za substancję "o ugruntowanym zastosowaniu medycznym" nie może być krótszy niż 10 lat od pierwszego systematycznego i udokumentowanego zastosowania tej substancji w produkcie leczniczym w Rzeczypospolitej Polskiej lub w państwach członkowskich Unii Europejskiej.3.
Przedłożona przez podmiot odpowiedzialny dokumentacja powinna uwzględniać wszystkie aspekty oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, a także powinna zawierać lub powoływać się na literaturę fachową, uwzględniającą badania przed i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dotyczące doświadczeń zebranych z badań epidemiologicznych, a w szczególności z porównawczych badań epidemiologicznych. Podmiot odpowiedzialny przedstawia całość dokumentacji opisującej zarówno korzystne, jak i niekorzystne dane dotyczące produktu leczniczego.4.
Podmiot odpowiedzialny jest obowiązany do przedłożenia uzasadnienia podstaw zaakceptowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego pomimo braku niektórych badań farmakologiczno-toksykologicznych i klinicznych.§ 37.
Raporty ekspertów dotyczące dokumentacji farmakologiczno-toksykologicznej i klinicznej produktu leczniczego zawierającego substancję czynną o ugruntowanym zastosowaniu medycznym muszą zawierać:1)
wyjaśnienie znaczenia różnic między danymi dotyczącymi produktu przedstawionego w badaniach a produktem zgłoszonym we wniosku;2)
uzasadnienie, że mimo istniejących różnic produkt zgłoszony we wniosku można uznać za porównywalny z produktem przedstawionym w literaturze fachowej.§ 38.
Podmiot odpowiedzialny występujący z wnioskiem o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego zawierającego substancję czynną o ugruntowanym zastosowaniu medycznym jest obowiązany do przedstawienia danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, zebranych po wprowadzeniu do obrotu innych produktów o tym samym składzie substancji czynnych.