Rozdział 2 - Wymagania dotyczące dokumentacji badań chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, innego niż immunologiczny - Dokumentacja wyników badań produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raporty eksperta.

Dziennik Ustaw

Dz.U.2003.19.168

Akt utracił moc

Wersja od: 7 lutego 2003 r.

Rozdział  2

Wymagania dotyczące dokumentacji badań chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, innego niż immunologiczny

§  3.

1. Metody badań powinny odpowiadać aktualnemu stanowi wiedzy naukowej. Metody należy zwalidować, a wyniki walidacji zamieścić w dokumentacji dołączonej do wniosku.

2. Poziom szczegółowości opisu metod badań analitycznych musi zapewniać możliwość ich odtworzenia w badaniach kontrolnych. Do opisu metod dołącza się również opis aparatury specjalistycznej i wyposażenia, jeżeli jest to możliwe ze schematem, a także skład stosowanych odczynników chemicznych oraz sposób ich przygotowania, jeżeli jest to konieczne.

3. W przypadku metod badań zawartych w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w państwach członkowskich Unii Europejskiej, opisy, o których mowa w ust. 2, mogą być zastąpione przez odniesienie do odpowiedniej farmakopei.

§  4.

1. Dokumentacja dotycząca składu jakościowego produktu leczniczego obejmuje:

1) szczegółowe dane o składnikach produktu leczniczego, w tym nazwę, określenie lub opis:

a) substancji czynnych,

b) substancji pomocniczych niezależnie od rodzaju oraz użytej ilości, w szczególności barwników, środków konserwujących, środków wspomagających, stabilizatorów, substancji zagęszczających, emulgatorów, substancji smakowych, substancji zapachowych, a w produkcie leczniczym weterynaryjnym również i adiuwantów,

c) składników zewnętrznych powłok produktów leczniczych, które mają być połykane lub przyjmowane w inny sposób przez pacjenta lub zwierzę;

2) szczegółowe dane dotyczące opakowania bezpośredniego, w tym jego rodzaju, wielkości i sposobu zamknięcia, oraz urządzenia służącego do podawania produktu leczniczego, jeżeli jest dostarczane razem z produktem leczniczym.

2. Nazewnictwo, którym należy posługiwać się w opisie składników produktów leczniczych, obejmuje w przypadku:

1) substancji występujących w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w państwach członkowskich Unii Europejskiej - główny tytuł stosownej monografii, ze wskazaniem na daną farmakopeę;

2) innych substancji, niewymienionych w pkt 1 - nazwę powszechnie stosowaną lub, jeżeli takiej nazwy nie ma, właściwe określenie naukowe; substancje nieposiadające nazw powszechnie stosowanych lub właściwego określenia naukowego należy przedstawić, opisując, w jaki sposób i z czego są one przygotowywane, podając przy tym wszelkie inne niezbędne szczegóły;

3) barwników - określenie w kodzie "E", o którym mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 27 ust. 2 ustawy, określających substancje pomocnicze, barwniki, środki konserwujące i przeciwutleniacze dopuszczone do stosowania w produktach leczniczych.

§  5.

1. Szczegółowe dane ilościowe dotyczące substancji czynnych i pomocniczych produktów leczniczych, zależnie od postaci farmaceutycznej, zawierają określenie ilości:

1) dla substancji czynnych:

a) wyrażone w jednostkach masy przypadających na jednostkę dawkowania lub na jednostkę masy bądź objętości produktu leczniczego lub

b) wyrażone w jednostkach aktywności biologicznej przypadających na jednostkę dawkowania lub na jednostkę masy bądź objętości produktu leczniczego, z uwzględnieniem ust. 2; jednostki aktywności biologicznej stosuje się dla substancji, które nie mogą być definiowane chemicznie

- z zastrzeżeniem ust. 3;

2) dla substancji pomocniczych - wyrażone w jednostkach masy przypadających na jednostkę dawkowania lub na jednostkę masy bądź objętości produktu leczniczego.

2. Dla wyrażenia aktywności biologicznej stosuje się jednostki międzynarodowe zdefiniowane przez Światową Organizację Zdrowia. W przypadku braku zdefiniowanych jednostek międzynarodowych, aktywność biologiczną wyraża się w jednostkach biologicznych. Jednostki biologiczne definiuje się w taki sposób, aby jednoznacznie wyrażały siłę działania substancji. Jeżeli to możliwe, aktywność biologiczną podaje się w odniesieniu do jednostki masy substancji.

3. Dane ilościowe dotyczące substancji czynnych zawierają w przypadku:

1) preparatów do wstrzykiwań - masę lub liczbę jednostek wyrażających aktywność biologiczną każdej substancji czynnej przypadającej na jednostkowe opakowanie, uwzględniając objętość płynu uzyskiwaną z pojemnika, także po rozpuszczeniu postaci stałej, jeżeli dotyczy;

2) produktów leczniczych podawanych w postaci kropli - masę lub liczbę jednostek wyrażających aktywność biologiczną każdej substancji czynnej zawartej w liczbie kropli odpowiadającej 1 ml lub 1 g produktu leczniczego;

3) syropów, emulsji, granulatów oraz innych postaci farmaceutycznych podawanych w odmierzanych ilościach - masę lub liczbę jednostek wyrażających aktywność biologiczną każdej substancji czynnej przypadającej na odmierzaną ilość produktu leczniczego.

4. Substancje czynne występujące w postaci związków chemicznych, w tym soli i wodzianów, lub związków pochodzących opisuje się ilościowo przez podanie ich masy całkowitej oraz masy aktywnych części cząsteczki, jeżeli jest to istotne; zawsze w ten sam sposób.

5. W przypadku produktów leczniczych innych niż weterynaryjne zawierających alergeny, szczegółowe dane ilościowe podaje się w jednostkach wyrażających aktywność biologiczną, z wyjątkiem produktów zawierających alergeny dokładnie określone, dla których stężenie może być wyrażone w jednostkach masy na jednostkę objętości produktu leczniczego.

§  6.

1. Dokumentacja dotycząca ogólnych badań rozwojowych nad produktem leczniczym zawiera uzasadnienie wyboru składu, składników i opakowania bezpośredniego oraz funkcji substancji pomocniczych. Należy przedstawić uzasadnienie dla zastosowanych nadmiarów.

2. Uzasadnienia, o których mowa w ust. 1, powinny być poparte danymi naukowymi z ogólnych badań rozwojowych nad produktem leczniczym.

§ 7. Skrócony opis wytwarzania produktu leczniczego zawiera co najmniej:

1) wykaz etapów wytwarzania, aby można było ocenić, czy procesy stosowane przy wytwarzaniu postaci farmaceutycznej nie powodują niepożądanych zmian w składnikach;

2) pełne informacje o środkach ostrożności podjętych w celu zagwarantowania jednorodności produktu końcowego w przypadku produkcji ciągłej;

3) obowiązujący przepis wytwarzania wraz z:

a) ilościowymi szczegółowymi danymi o wszystkich używanych substancjach z uwzględnieniem, że:

– wymienia się również wszystkie substancje, które ulegają usunięciu w czasie procesu wytwarzania,

– ze względu na postać farmaceutyczną, ilość niektórych substancji pomocniczych może być podana w przybliżeniu,

b) nadmiarami, z których każdy powinien być wymieniony i uzasadniony;

4) wskazanie etapów wytwarzania, na których pobierane są próbki do badań kontrolnych w czasie procesu wytwarzania, jeżeli z innych danych znajdujących się w dokumentach załączonych do wniosku wynika konieczność przeprowadzania takich badań w celu oceny jakości produktu końcowego;

5) dane doświadczalne dotyczące walidacji procesu wytwarzania, w którym zastosowano niestandardową metodę wytwarzania lub gdy zastosowana metoda wytwarzania jest krytyczna dla produktu końcowego;

6) szczegóły procesu sterylizacji lub stosowanego postępowania aseptycznego w przypadku jałowych produktów leczniczych.

§ 8. W przypadku substancji czynnej wytwarzanej przez wytwórcę niebędącego podmiotem odpowiedzialnym, która:

1) nie jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w żadnej innej farmakopei uznawanej w państwach członkowskich Unii Europejskiej,

2) jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w państwach członkowskich Unii Europejskiej, ale została wytworzona metodą mogącą pozostawić zanieczyszczenia niewymienione w monografii farmakopealnej i dla której monografia nie jest właściwa, aby odpowiednio kontrolować jej jakość

- podmiot odpowiedzialny może ustalić, że szczegółowe dane dotyczące metody wytwarzania, kontroli jakości podczas wytwarzania i walidacji procesu wytwarzania zostaną dostarczone przez wytwórcę substancji czynnej bezpośrednio do Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, zwanego dalej "Prezesem Urzędu". W takim przypadku podmiot odpowiedzialny obowiązany jest uzyskać od wytwórcy substancji czynnej pisemne zobowiązanie o informowaniu go o każdym zamiarze wprowadzenia zmiany dotyczącej substancji czynnej, tak aby podmiot odpowiedzialny mógł wziąć na siebie odpowiedzialność za produkt leczniczy. Dokumenty i szczegółowe dane uzupełniające wniosek o taką zmianę, jeżeli wystąpi, powinny być dostarczone do Prezesa Urzędu.

§ 9. Szczegółowe wymagania dotyczące dokumentacji badań chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych materiałów wyjściowych produktu leczniczego, włączając badania serii, szczególnie substancji czynnych, określa załącznik nr 1 do rozporządzenia.

§  10.

1. Pochodzenie materiałów wyjściowych biologicznych produktów leczniczych, takich jak, w szczególności, produkty otrzymywane na drodze biotechnologii i produkty krwiopochodne, a w przypadku produktów leczniczych stosowanych u ludzi również produkty immunologiczne wymaga opisania i udokumentowania.

2. Opis materiałów wyjściowych biologicznych produktów leczniczych musi zawierać koncepcję procesu ich wytwarzania, procedury oczyszczania i inaktywacji, a także walidacje oraz metody kontroli na pośrednich etapach procesu wytwarzania przewidziane dla zapewnienia jakości, bezpieczeństwa i powtarzalności serii produktu końcowego, a w szczególności:

1) w przypadku korzystania z banków komórek należy wykazać, że właściwości komórek po pasażach wykonywanych na potrzeby produkcji i poza produkcją pozostają niezmienione;

2) w przypadku korzystania z materiałów posiewowych, banków komórek, puli surowicy i osocza oraz innych materiałów pochodzenia biologicznego i tam, gdzie to możliwe, materiałów wyjściowych pochodzenia biologicznego, z których one pochodzą, opis powyższy powinien zawierać opis badań wykonywanych w celu wykrycia przypadkowych zanieczyszczeń; dla materiałów, w których obecność potencjalnie patogennych czynników jest nieunikniona, w opisie tym należy wykazać, że dalsze etapy produkcji zapewniają eliminację lub inaktywację czynników patogennych; proces ten powinien być zwalidowany;

3) w przypadku szczepionek stosowanych u ludzi, jeżeli to możliwe, opis musi zawierać potwierdzenie, że produkcja jest oparta na systemie serii posiewowych i na ustalonych bankach komórek, a w przypadku surowic na zdefiniowanych pulach materiałów wyjściowych; w przypadku szczepionek bakteryjnych i wirusowych musi określać charakter czynnika infekcyjnego przed posiewem; w przypadku żywych szczepionek należy dodatkowo udowodnić stabilność atenuacji przed posiewem, a jeżeli ten dowód nie jest wystarczający, udokumentować atenuację na etapie produkcji;

4) w przypadku produktów stosowanych u ludzi zawierających alergeny, wymagania i metody kontroli materiałów wyjściowych pochodzenia biologicznego muszą być opisane szczególnie dokładnie; opis powinien obejmować szczegółowe dane dotyczące pozyskiwania, wstępnego przetwarzania i przechowywania;

5) dla produktów krwiopochodnych opis musi zawierać udokumentowanie pochodzenia materiałów wyjściowych, kryteria i procedury ich pozyskiwania, transportowania i przechowywania; używane pule materiału wyjściowego powinny być zdefiniowane.

§ 11. W dokumentacji produktu leczniczego podmiot odpowiedzialny ma obowiązek wykazać, że produkt leczniczy jest wytwarzany metodami mającymi na celu zmniejszenie ryzyka przenoszenia czynników zakaźnych gąbczastych encefalopatii zwierzęcych, uwzględniając w tym zakresie stan wiedzy naukowej w chwili składania wniosku.

§  12.

1. Dokumentacja obejmuje szczegółowe dane związane z badaniami kontrolnymi produktu leczniczego, które są przeprowadzane na pośrednim etapie procesu wytwarzania, w celu:

1) zapewnienia stałości warunków technicznych i kontrolowanego przebiegu procesu produkcji;

2) sprawdzenia zgodności produktu leczniczego z jego składem, szczególnie wtedy, gdy podmiot odpowiedzialny proponuje analityczną metodę badania produktu końcowego, która nie obejmuje oznaczenia zawartości wszystkich substancji czynnych lub wszystkich substancji pomocniczych, w stosunku do których obowiązują te same wymagania co w przypadku substancji czynnych;

3) kontroli jakości produktu końcowego polegającej na badaniach kontrolnych wykonywanych podczas procesu wytwarzania, zwłaszcza wtedy, gdy produkt leczniczy jest definiowany przez podanie metody przygotowania.

2. W przypadku biologicznych produktów leczniczych innych niż weterynaryjne, takich jak produkty otrzymywane na drodze biotechnologii, produkty immunologiczne i produkty krwiopochodne, procedury i kryteria zgodności z wymaganiami publikowanymi jako zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia służą jako wytyczne dla wszystkich badań kontrolnych na etapach produkcji, które nie są określone w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w żadnej innej farmakopei uznawanej w państwach członkowskich Unii Europejskiej.

3. Dla stosowanych u ludzi szczepionek inaktywowanych lub pozbawionych toksyczności, skuteczność inaktywacji lub pozbawienia toksyczności powinna być kontrolowana w każdym cyklu produkcyjnym. W przypadku ograniczonej dostępności odpowiednio wrażliwych zwierząt, kontrolę tę wykonuje się do czasu uzyskania powtarzalnej produkcji i opracowania odpowiednich metod kontroli produkcji, które mogłyby zastąpić badania na zwierzętach.

4. W przypadku stosowanych u ludzi produktów zawierających zmodyfikowane alergeny lub alergeny adsorbowane, charakterystykę jakościowo-ilościową produktu przeprowadza się na możliwie najpóźniejszym pośrednim etapie procesu produkcji.

§  13.

1. Do wniosku dołącza się specyfikację wytwórcy, obejmującą wymagania jakościowe i ilościowe z podaniem ustalonych wartości, granic i zakresów oraz wykaz metod, które są stosowane rutynowo w badaniach kontrolnych każdej serii produktu końcowego przy zwalnianiu serii. W przypadku badań kontrolnych produktu końcowego nieprzeprowadzanych rutynowo należy określić częstotliwość ich wykonywania.

2. Informacje i dokumenty dołączone do wniosku zawierają szczegółowe dane dotyczące badań kontrolnych produktu końcowego przy zwalnianiu serii, zgodnie z wymaganiami określonymi w załączniku nr 2 do rozporządzenia.

3. Dla kontroli biologicznych produktów leczniczych innych niż weterynaryjne, takich jak produkty otrzymywane na drodze biotechnologii, produkty immunologiczne i produkty krwiopochodne, które nie są wymienione w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w żadnej innej farmakopei uznawanej w państwach członkowskich Unii Europejskiej, jako wytyczne służą procedury i kryteria zgodności z wymaganiami publikowanymi jako zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia.

§  14.

1. Szczegółowe informacje oraz dokumenty dotyczące badań trwałości dołączane do wniosku zawierają:

1) opis badań, na podstawie których zostały zaproponowane: okres ważności, zalecane warunki przechowywania i specyfikacja obowiązująca do końca okresu ważności;

2) metody charakteryzowania i badania produktów rozkładu tam, gdzie w produkcie końcowym wzrasta ich ilość;

3) wyniki badań, uzasadniające proponowany okres ważności w zalecanych warunkach przechowywania i specyfikację dla produktu końcowego, obowiązującą do końca okresu ważności w zalecanych warunkach przechowywania;

4) maksymalną dopuszczalną zawartość produktów rozkładu do końca okresu ważności;

5) wyniki badań wzajemnych oddziaływań między produktem leczniczym a opakowaniem bezpośrednim we wszystkich przypadkach, w których ryzyko takich oddziaływań jest uważane za możliwe; dotyczy to zwłaszcza preparatów przeznaczonych do podania pozajelitowego lub aerozoli przeznaczonych do użytku wewnętrznego;

6) wyniki badań, uzasadniające proponowany okres ważności dla produktu po jego rekonstytucji, jeżeli produkt końcowy wymaga rekonstytucji przed jego podaniem;

7) wyniki badań, uzasadniające proponowany okres ważności dla produktu po jego pierwszym użyciu dla produktów w opakowaniach wielodawkowych;

8) okres ważności dla paszy leczniczej przygotowanej z premiksu leczniczego zgodnie z zaleceniami podmiotu odpowiedzialnego.

2. W przypadku biologicznych produktów leczniczych innych niż weterynaryjne, takich jak produkty otrzymywane na drodze biotechnologii, produkty immunologiczne i produkty krwiopochodne, kiedy nie mogą być przeprowadzone badania trwałości dla produktu końcowego, można przeprowadzić badania wykazujące trwałość na możliwie najpóźniejszym pośrednim etapie procesu produkcji. Dodatkowo należy przedstawić ocenę trwałości produktu końcowego z wykorzystaniem innych danych.