Zalecenia postępowania dotyczące diagnostyki i leczenia raka piersi.
Dz.Urz.MZ.2018.53
Akt utracił mocOBWIESZCZENIE
MINISTRA ZDROWIA 1
z dnia 2 lipca 2018 r.
w sprawie zaleceń postępowania dotyczących diagnostyki i leczenia raka piersi
ZAŁĄCZNIK
ZALECENIA DIAGNOSTYKI I LECZENIA RAKA PIERSI
ZALECENIA DIAGNOSTYKI I LECZENIA RAKA PIERSI
Profilaktyka pierwotna
Aby obniżyć ryzyko raka piersi zaleca się:
- unikanie nadwagi i otyłości (II, B),
- aktywność fizyczną (II, B),
- ograniczanie spożycia alkoholu (II, B),
- unikanie palenia tytoniu (III, B),
- ograniczanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej (I, A).
W grupach bardzo wysokiego ryzyka, oprócz ww. działań stosuje się (wg indywidualnych wskazań) profilaktyczne zabiegi operacyjne (usunięcie jajników z jajowodami) (III, B).
Badania przesiewowe
Przesiewowe badania mammograficzne powinny być rutynowo wykonywane u kobiet w wieku 50-69 lat (I, A).
Rozpoznawanie zmian wykrytych w MMG i wymagających dalszej diagnostyki, powinno się odbywać przy ścisłej współpracy radiologa, chirurga, onkologa i patomorfologa w ośrodkach wyspecjalizowanych w diagnostyce raka piersi w ramach tzw. breast units lub w ośrodkach wykonujących przynajmniej 5 000 badań rocznie w przeliczeniu na jednego radiologa (III, B).
Zakres dalszych badań diagnostycznych powinien odpowiadać stopniowi ryzyka rozpoznania raka piersi (III,
B).
Kobiety z rodzin wysokiego ryzyka wystąpienia raka piersi oraz nosicielki mutacji związanych z rakiem piersi powinny być objęte programem opieki dostosowanym do ich indywidualnego ryzyka (III, B).
Poradnictwo genetyczne
Kobietom obciążonych wywiadem rodzinnym lub innymi czynnikami wskazującymi na możliwość genetycznego podłoża nowotworu należy zapewnić konsultację genetyczną (IV, A).
Do badań genetycznych w kierunku mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 należy kierować kobiety, u których oszacowane prawdopodobieństwo obecności patogennej mutacji wynosi ≥ 10% (IV, B).
Przed wykonaniem badania należy przeprowadzić analizę wywiadu rodzinnego obejmującą krewnych I-III stopnia, udzielić informacji o ograniczeniach testów oraz uzyskać pisemną zgodę probantki na badanie (IV, A).
Badane kobiety powinny mieć zapewnioną opiekę psychologiczną (IV, A).
W ramach obecnie obowiązujących świadczeń finansowanych ze środków publicznych możliwości postępowania u kobiet z wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi obejmują:
- modyfikację stylu życia i diety (IV, B),
- intensywne badania przesiewowe (III, B),
- profilaktyczne usunięcie przydatków (II, B).
Wybór postępowania w indywidualnej sytuacji powinien się opierać na oszacowanym stopniu ryzyka zachorowania na raka piersi oraz woli pacjentki (IV, A).
Patomorfologia
Raport patomorfologiczny
Bezwzględnym warunkiem rozpoczęcia leczenia jest mikroskopowe rozpoznanie raka (IV, A).
Klinicysta powinien dostarczyć patologowi w pisemnej formie wszystkie istotne informacje dotyczące chorej i zmiany w piersi (IV, A).
Jeśli planowane jest wstępne leczenie systemowe, należy zawsze wykonać gruboigłową lub otwartą biopsję z oceną typu histologicznego, stopnia złośliwości, stanu ER, PgR, HER2 i Ki67 (IV, A).
W przypadku podejrzenia przerzutów w pachowych węzłach chłonnych konieczna jest ich biopsja (IV, A).
Raport patomorfologiczny musi zawierać ocenę najważniejszych czynników rokowniczych i predykcyjnych (IV, A).
Zawartość raportu jest zależna od rodzaju materiału dostarczonego do oceny, rozpoznania patomorfologicznego oraz wcześniej zastosowanego leczenia (IV, A).
Raport z biopsji musi zawierać (IV, A):
- typ histologiczny,
- stopień złośliwości nowotworu,
- stopień ekspresji receptorów steroidowych,
- stopień ekspresji/amplifikacji HER2 (tylko w przypadku raków naciekających).
W raporcie pooperacyjnym konieczne jest dodatkowo określenie zaawansowania nowotworu w skali pTNM (guz pierwotny i węzły chłonne) i stanu marginesów chirurgicznych (IV, A).
Rozpoznanie powinno uwzględniać podział na określone immunohistochemicznie podtypy: luminalny A i B, HER2-dodatni, trójujemny (IV, A).
W niezaawansowanych rakach luminalnych (ER/PgR+, HER2-), oprócz standardowej oceny histopatologicznej, można uwzględnić wielogenowe testy predykcyjne (I, B).
Diagnostyka
U każdej chorej na nowo rozpoznanego raka piersi należy wykonać MMG oraz USG piersi i dołów pachowych (o ile jest to technicznie możliwe) (IV, A).
W specjalnych sytuacjach klinicznych i w przypadku wątpliwości diagnostycznych, zwłaszcza przed leczeniem oszczędzającym, należy rozważyć wykonanie dodatkowo MMG ze wzmocnieniem kontrastowym lub MR piersi (tabela l) (III, B).
We wstępnej diagnostyce raka piersi należy wykonać badanie podmiotowe i przedmiotowe, badania laboratoryjne, badania obrazowe piersi i RTG klatki piersiowej, a w stopniu II (w przypadku "agresywnych" fenotypów) i III - dodatkowo badanie kości oraz jamy brzusznej i miednicy. Inne badania obrazowe należy wykonać w zależności od wskazań klinicznych (III, A).
Nie zaleca się wykonywania oceny surowiczych markerów raka piersi (CA15-3, Ca 27.29, CEA i innych) w ramach wykrywania, rozpoznawania, oceny stopnia klinicznego zaawansowania i badań kontrolnych po zakończeniu leczenia (II, C).
Tabela. Wskazania do wykonywania MR u chorych na raka piersi (wg EUSOMA, z modyfikacjami)
| 1. Przed leczeniem operacyjnym: |
| 1) naciekający rak zrazikowy, celem wykluczenia wieloogniskowości i wielomiejscowości, u chorych kwalifikowanych do zabiegu oszczędzającego pierś; |
| 2) różna wielkość guza w ocenie MMG i USG > 1 cm u chorej < 60. rż. (jeżeli ma to wpływ na decyzje terapeutyczne); |
| 3) rozpoznanie carcinoma occultum, czyli obecność przerzutów w pachowych węzłach chłonnych bez wykrycia guza w piersi w badaniu klinicznym, MMG i USG; 4) budowa piersi z przewagą tkanki gruczołowej, jeżeli występują obszary dysplastycznej tkanki gruczołowej. |
| 2. Badania przesiewowe kobiet z wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi: |
| 1) mutacja genów BRCA1, BRCA2, TP53; |
| 2) obciążenie 50-procentowym ryzykiem mutacji BRCA1, BRCA2, TP53 (mutacja u matki lub siostry); |
| 3) wysokie (> 20%) ryzyko zachorowania na raka piersi związane z wywiadem rodzinnym; |
| 4) wcześniejsza RT na obszar klatki piersiowej w wieku < 30. rż., np. z powodu chłoniaka Hodgkina. |
| 3. Ocena odpowiedzi na przedoperacyjną CHT w przypadku dużego, potencjalnie operacyjnego raka. |
| 4. Po leczeniu oszczędzającym z powodu raka piersi, jeżeli wyniki podstawowych badań są niejednoznaczne, a nie można wykonać biopsji albo wynik biopsji jest niejednoznaczny. |
| 5. Po zabiegach operacyjnych powiększenia lub rekonstrukcji piersi: |
| 1) w przypadku podejrzenia pęknięcia implantu po zabiegach estetycznych (bez wzmocnienia kontrastowego); |
| 2) metoda z wyboru w przypadku klinicznego podejrzenia wznowy u chorych na raka piesi po zabiegach rekonstrukcyjnych. |
| 6. Podejrzenie zapalnego raka piersi: jeżeli po leczeniu prawdopodobnego zapalenia piersi pozostają wątpliwości, czy nie jest to rak zapalny. |
| 7. W różnicowaniu zmian niejednoznacznych w badaniu MMG, szczególnie BIRADS 4A i 4B i ew. BIRADS 3. |
Leczenie
Zasady ogólne
Rozpoznawaniem i leczeniem raka piersi powinny się zajmować wielospecjalistyczne zespoły w ramach tzw. breast units, w których rocznie otrzymuje leczenie nie mniej niż 150 nowych chorych na raka piersi. Do czasu utworzenia takich jednostek w Polsce, leczenie raka piersi powinno być skupione w instytucjach dysponujących wielodyscyplinarnym zespołem specjalistów (specjalista chirurgii onkologicznej, chirurgii plastycznej, radioterapii onkologicznej, onkologii klinicznej, radiologii, patologii, rehabilitacji i psychoonkologii (III, B).
Wybór metod leczenia opiera się na ocenie klinicznej i patomorfologicznej, z uwzględnieniem typu histologicznego i stopnia złośliwości nowotworu, ekspresji ER/PgR, HER2 i Ki67, zaawansowania ogniska w piersi, obecności przerzutów w pachowych węzłach chłonnych, obecności, lokalizacji i rozległości przerzutów w odległych narządach, dolegliwości związanych z nowotworem, stanów stwarzających bezpośrednie zagrożenie życia, stanu menopauzalnego i wieku chorej, stanu sprawności, przebytych i współistniejących chorób oraz ich leczenia, a także preferencji chorych (I, A).
Wszystkie decyzje dotyczące leczenia powinny być podejmowane przez wielodyscyplinarne konsylium z udziałem specjalistów z zakresu chirurgii onkologicznej, onkologii klinicznej i radioterapii, przy świadomym udziale chorej, po przekazaniu jej pełnej informacji i przedstawieniu wszystkich możliwości (IV, A).
Chorym w wieku rozrodczym należy przekazać informację o ewentualnym ryzyku utraty płodności i przedwczesnej menopauzy oraz dostępnych metodach postępowania zapobiegawczego (IV, A).
Leczenie raków przedinwazyjnych (stopień 0)
LCIS jest zmianą łagodną, w większości przypadków nie wymagającą postępowania miejscowego (I, A).
Leczeniem z wyboru chorych na DCIS jest miejscowe usunięcie zmiany bez usuwania węzłów chłonnych, uzupełnione RT (IA). Z pooperacyjnej RT można zrezygnować wyłącznie u chorych z bardzo niskim ryzykiem nawrotu (współwystępowanie bardzo małego wymiaru guza, szerokiego marginesu wycięcia, cechy G1 i starszego wieku) (III, B).
W przypadku miejscowego usunięcia zmiany należy zachować margines tkanek wolnych od nowotworu >2 mm. Jeśli nie uzyskano marginesu poniżej 2 mm, należy, w zależności od sytuacji klinicznej, rozważyć poszerzenie marginesu wycięcia lub wykonanie amputacji piersi. W szczególnych przypadkach (współwystępowanie bardzo małego wymiaru guza, szerokiego marginesu wycięcia, cechy G1 i starszego wieku) można zaniechać dalszego leczenia operacyjnego i zastosować uzupełniającą RT (IV, B).
Amputację prostą z ewentualną rekonstrukcją należy wykonać w DCIS w przypadku (IV, B):
- nieuzyskania zgody chorej na oszczędzające leczenie,
- rozległości zmian (DCIS wieloośrodkowo lub jednoośrodkowo z objęciem więcej niż jednego kwadrantu piersi),
- przeciwwskazań do pooperacyjnej RT,
- niekorzystnej proporcji pomiędzy wielkością zmian nowotworowych i wielkością piersi, niepozwalającej na uzyskanie zadowalającego estetycznego efektu po oszczędzającym leczeniu.
Biopsję węzła wartowniczego w DCIS należy wykonać jedynie w przypadku planowanej amputacji piersi bez usunięcia pachowych węzłów chłonnych i w DCIS u mężczyzn oraz rozważyć, jeśli guz w piersi jest wyczuwalny klinicznie, jest nisko zróżnicowany (G3) lub jego średnica w MMG przekracza 4 cm (III, B).
U chorych z cechą ER+ poddanych oszczędzającemu leczeniu należy rozważyć uzupełniającą HT: tamoksyfen u chorych przed menopauzą, tamoksyfen lub inhibitor aromatazy (IA) u chorych po menopauzie (I, B).
Rak naciekający
Leczeniem z wyboru chorych na wczesnego raka piersi jest usunięcie miejscowej zmiany uzupełnione RT (I, A).
Konieczna jest staranna ocena marginesów chirurgicznych. Zabieg oszczędzający uważa się za doszczętny, jeżeli w badaniu histopatologicznym nie stwierdza się komórek nowotworowych w wybarwionej tuszem powierzchni wyciętej zmiany (II, B).
Jeśli pierwszy zabieg okazał się niedoszczętny, w zależności od sytuacji klinicznej należy go poszerzyć lub wykonać amputację (II, A).
Jeśli istnieje potrzeba poprawienia estetycznego efektu lub uzyskania symetrii kształtu obu piersi, równocześnie z usunięciem guza można wykonać korektę piersi lub zabieg plastyczny drugiej piersi (IV, B).
Amputację piersi należy wykonać w przypadku przeciwwskazań do leczenia oszczędzającego lub na życzenie chorej (II, B).
Leczenie operacyjne po indukcyjnym leczeniu systemowym powinno być wykonywane zgodnie z ogólnymi zasadami leczenia raka piersi (II, A).
U chorych, u których planowane jest leczenie oszczędzające po indukcyjnym leczeniu systemowym konieczne jest oznakowanie położenia guza (IV, A).
Zabiegi w obrębie regionalnych węzłów chłonnych
Biopsja węzła wartowniczego (SNB)
SNB należy wykonać u chorych na wczesnego raka piersi, u których przed operacją nie stwierdza się przerzutów w pachowych węzłach chłonnych (I, A).
Jeśli węzły wartownicze nie są zajęte przerzutami lub w 1-2 węzłach wartowniczych obecne są mikroprzerzuty, nie ma wskazań do dalszego miejscowego leczenia obszarów węzłowych (I, B).
U chorych z cechą T1 lub T2 cN0 i przerzutami w 1-2 węzłach wartowniczych, które nie otrzymały wcześniej leczenia systemowego, w przypadku leczenia oszczędzającego z zastosowaniem RT można odstąpić od limfadenektomii (I, B).
U chorych z przerzutami w 1-2 węzłach wartowniczych alternatywą dla limfadenektomii pachowej może być RT pachy (I, B).
U chorych z wyjściową cechą cN0, otrzymujących przedoperacyjne leczenie systemowe, SNB można wykonać przed lub po jego zakończeniu (II, B).
SNB można wykonać u chorych z wyjściową cechą pN+ (ocenioną na podstawie biopsji cienko lub gruboigłowej), u których pod wpływem przedoperacyjnego leczenia systemowego uzyskano całkowitą remisję kliniczną zmian węzłowych, przy czym w tym przypadku konieczna jest ocena co najmniej 3 węzłów chłonnych oraz zastosowanie podwójnego znakowania węzłów wartowniczych (III, B).
Jeśli po przedoperacyjnym leczeniu systemowym nie stwierdza się przerzutów w węzłach wartowniczych, nie ma potrzeby wykonywania limfadenektomii; należy ją natomiast wykonać w każdym wypadku obecności przerzutów (II, B).
Limfadenektomię pachową powinno się wykonywać u chorych z kliniczną obecnością przerzutów w węzłach chłonnych (cecha cN+), z przeciwwskazaniami do wykonania SNB lub jeśli nie udało się zidentyfikować węzłów wartowniczych (II, B).
Zabiegi rekonstrukcyjne piersi
Każdej chorej należy zapewnić możliwość wykonania rekonstrukcji piersi (III, A).
Czas wykonania rekonstrukcji oraz jej rodzaj uwarunkowany jest indywidualną sytuacją kliniczną i wolą chorej (III, A).
Wykonanie bezzwłocznej rekonstrukcji piersi nie zmienia wskazań do uzupełniającego leczenia systemowego i RT (II, A).
Pooperacyjna radioterapia (RT)
Pooperacyjna RT stanowi niezbędną składową leczenia wszystkich chorych poddanych zabiegowi operacyjnemu z zachowaniem piersi (I, A).
W RT po zabiegu oszczędzającym u chorych w wieku poniżej 50 lat i z cechą pN0 zaleca się dawkę 40 Gy w 15 frakcjach w ciągu 3 tygodni. U pozostałych chorych należy rozważyć zastosowanie dawki 50 Gy w 25 frakcjach (I, A).
Na lożę po wyciętym guzie należy podać dodatkową dawkę (boost) 10-15 Gy (wiązka fotonowa lub elektronowa w 4-8 frakcjach, lub brachyterapia) (I, A). Z postępowania tego można zrezygnować w grupach o bardzo niskim ryzyku nawrotu (np. doszczętnie wycięty mały guz ER+ bez przerzutów w węzłach chłonnych i bez rozległego komponentu DCIS u chorych powyżej 60. r. ż.) (II, B).
U chorych z bardzo niskim ryzykiem nawrotu alternatywą dla RT całej piersi jest zastosowanie RT części piersi (II, B).
RT po amputacji należy zastosować:
- u wszystkich chorych z cechą T4 lub z obecnością przerzutów w co najmniej 4 pachowych węzłach chłonnych (I, A),
- u chorych z przerzutami w 1-3 węzłach pachowych, zwłaszcza jeśli towarzyszą im inne niekorzystne czynniki (wiek do 40 lat, ER-, G3 lub naciekanie naczyń limfatycznych) (II, B),
- w przypadku wąskich (< 1 mm) marginesów chirurgicznych (III, B),
- u chorych z cechą T3N0 i dodatkowymi czynnikami ryzyka (III, B).
Napromieniany obszar po amputacji powinien zawsze obejmować ścianę klatki piersiowej, a u chorych z przerzutami w pachowych węzłach chłonnych - także przyśrodkową część okolicy nadobojczykowej (II, A).
Przeciwwskazane jest rutynowe napromienianie dołu pachowego (II, B).
Napromienianie węzłów zamostkowych należy rozważyć u chorych z przyśrodkowym lub centralnym umiejscowieniem guza i równoczesnym zajęciem przerzutami pachowych węzłów chłonnych (II, B).
W RT po amputacji piersi stosuje się dawkę 50 Gy po 2 Gy dziennie lub 40 Gy w 15 frakcjach (II, B).
Wskazania do RT okolic węzłowych u osób poddanych zabiegom oszczędzającym są takie same, jak u chorych po amputacji piersi (I, A).
W pooperacyjnej RT zaleca się trójwymiarowe planowanie na podstawie obrazów KT wykonanej w pozycji terapeutycznej, a przy lewostronnej lokalizacji zmian - z uwzględnieniem ruchomości oddechowej klatki piersiowej (II, B).
Uzupełniającą RT należy przeprowadzić po zakończeniu uzupełniającej CHT (II, B).
Uzupełniającą RT można stosować równocześnie z uzupełniającą HT i leczeniem trastuzumabem (II, B).
RT jest bezwzględnie przeciwwskazana podczas ciąży (IV, A).
Okołooperacyjne leczenie systemowe
Leczenie systemowe w skojarzeniu z zabiegiem chirurgicznym można - w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej - stosować przed- lub po zabiegu operacyjnym (I, A).
Przed rozpoczęciem przedoperacyjnego leczenia systemowego konieczne jest uzyskanie pełnego rozpoznania histopatologicznego, oznaczenie ekspresji ER, PgR, HER2 i Ki67 oraz ocena zaawansowania nowotworu (IV, A).
Przedoperacyjne leczenie systemowe należy rutynowo zastosować w stopniu zaawansowania IIB i III oraz rozważyć w II stopniu zaawansowania z cechą ≥ T2 lub N1, zwłaszcza w podtypach potrójnie ujemnym oraz z cechą HER2+, a także w sytuacjach, kiedy stwarza ono możliwość ograniczenia zasięgu chirurgii czy RT (II, B).
Uzupełniające (pooperacyjne) leczenie systemowe należy rozpocząć w ciągu 2-4 tygodni od zabiegu operacyjnego (szczególnie w przypadku raka trójujemnego) (III, C).
Rodzaj okołooperacyjnego leczenia systemowego zależy od biologicznego podtypu raka (I, A).
W rakach o fenotypie ER+/HER2- uzupełniającym leczeniem z wyboru jest HT (I, A), a wskazania do zastosowania dodatkowo CHT określa się na podstawie indywidualnego ryzyka nawrotu oraz preferencji chorych (II, B).
W rakach HER2-dodatnich u większości chorych należy zastosować CHT w skojarzeniu z leczeniem anty- HER2 (I, A).
W rakach potrójnie ujemnych u większości chorych należy zastosować CHT (I, A).
Nie należy stosować równocześnie uzupełniającej HT i CHT (I, A).
Hormonoterapia (HT)
HT przed menopauzą
Podstawowym lekiem hormonalnym u chorych przed menopauzą jest tamoksyfen w dawce 20 mg/d, stosowany przez 5-10 lat (I, A).
U chorych, u których doszło do wystąpienia potwierdzonej biochemicznie menopauzy w trakcie leczenia tamoksyfenem, można zastosować leczenie IA (I, B).
Przedłużenie stosowania HT >5 lat można rozważyć u chorych z przerzutami w węzłach chłonnych (II, B).
U chorych przed menopauzą nie należy stosować IA bez równoczesnej supresji jajników (III, A).
U chorych z menopauzą wywołaną leczeniem systemowym podczas stosowania IA należy regularnie monitorować stężenie hormonów płciowych (III, B).
Goserelinę w połączeniu z tamoksyfenem lub eksemestanem należy zastosować u chorych <35. r. ż., u chorych przed menopauzą z cechą N+ lub z wysokim wskaźnikiem proliferacji, a także u chorych, u których wcześniejsza uzupełniająca CHT nie spowodowała wystąpienia menopauzy (I, B).
U chorych otrzymujących goserelinę po 3-4 miesiącach należy ocenić stężenie estradiolu w celu potwierdzenia efektywności supresji funkcji jajników (III, B).
Goserelinę można zastosować w zapobieganiu przedwczesnej menopauzie u chorych otrzymujących okołooperacyjną CHT (I, B).
HT po menopauzie
U chorych po menopauzie z rozpoznaniem raka luminalnego A lub zrazikowego raka piersi (ER+ HER2-) przedoperacyjnym leczeniem z wyboru jest HT z zastosowaniem IA (I, A).
W uzupełniającej HT chorych po menopauzie stosuje się tamoksyfen (przez 5-10 lat), IA lub sekwencję tych leków (I, A).
Względnymi przeciwwskazaniami do stosowania tamoksyfenu są żylny zespół zakrzepowo-zatorowy w wywiadzie, żylaki kończyn dolnych i przerost błony śluzowej macicy (II, B).
U chorych leczonych tamoksyfenem należy unikać równoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów enzymu CYP2D6, zwłaszcza stosowanych w leczeniu "uderzeń gorąca"- leków antydepresyjnych z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny - fluoksetyny, paroksetyny, citalopramu czy fluwoksaminy i sertraliny (III, A). Jeśli istnieją wskazania do stosowania tych leków, należy wybrać wenlafaksynę (III, B).
Stosowanie uzupełniającego leczenia IA jest wskazane szczególnie u chorych z podwyższonym ryzykiem nawrotu i w raku zrazikowym (II, B).
Względnym przeciwwskazaniem do stosowania IA jest osteoporoza (II, B).
IA mogą być stosowane od początku oraz po 2-3 lub 5 latach leczenia tamoksyfenem (I, A).
Przedłużenie HT należy rozważyć u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych (II, B).
Nie ma dostatecznego uzasadnienia dla rutynowego stosowania przedłużonego (>5 lat) leczenia IA (I, B).
Na początku leczenia IA należy ocenić densytometrycznie wyjściową mineralną gęstość kości (BMD), a w trakcie leczenia wskazane jest podawanie wapnia i witaminy D oraz regularne monitorowanie BMD (III, B).
Chemioterapia (CHT)
Okołooperacyjną CHT należy stosować przez 3-6 miesięcy (4-8 cykli) (I, A).
U większości chorych w przedoperacyjnej i pooperacyjnej CHT zaleca się sekwencyjne stosowanie wielolekowych schematów opartych na antracyklinach i taksoidach (I, A).
U chorych z grup niższego ryzyka (ER+, N0) wystarczające może być podanie 4 cykli CHT (AC lub EC) (I, B).
Alternatywą dla schematu 4xAC/EC jest schemat zawierający taksoid bez antracyklin (np. 4xTC) (II, B).
Nie zaleca się jednoczasowego stosowania antracyklin i taksoidów (np. AT, TAC) (III, B).
Po podaniu 4 cykli AC, paklitaksel należy stosować w dawce 80 mg/m2 co tydzień (12 razy), a docetaksel w dawce 100 mg/m2 co 3 tygodnie (4 razy) (I, A).
W okołooperacyinym leczeniu nieuzasadnione jest stosowanie schematów zawierających fluorouracyl (np. FAC czy FEC) (II, B).
U chorych ER- z cechą N+, zwłaszcza w młodym wieku, można rozważyć zastosowanie schematów typu "dose-dense" (I, B).
U nosicielek mutacji BRCA1/2 należy rozważyć zastosowanie przedoperacyjnej CHT z udziałem pochodnych platyny (I, B).
W pooperacyjnym leczeniu nosicielek mutacji BRCA1/2 nie zaleca się rutynowego stosowania pochodnych platyny, natomiast chore te, oprócz antracyklin i taksoidów, powinny otrzymać cyklofosfamid w ramach schematów 4xAC/EC 12xPXL/4xDXL (II, C).
Zaplanowaną przedoperacyjną CHT, niezależnie od stopnia regresji guza, należy podać w całości przed zabiegiem, tj. nie należy jej dzielić na okres przed i po zabiegu (III, B).
Jeśli w trakcie przedoperacyjnej CHT dojdzie do progresji, należy rozważyć wykonanie zabiegu operacyjnego, radykalnej RT lub zastosowanie innego schematu, potencjalnie nie wykazującego krzyżowej oporności z pierwotnie zastosowanym (III, C).
U chorych (szczególnie z postacią raka trójujemnego), u których po zastosowaniu przedoperacyjnej CHT stwierdzono chorobę resztkową, należy rozważyć podanie po operacji 6-8 cykli kapecytabiny (I, B). W przypadku raków z ekspresją ER, kapecytabina może być stosowana równolegle z hormonoterapią (III, B).
Wszystkie chore przed menopauzą, u których przewiduje się zastosowanie chemioterapii, powinny być poinformowane o jej potencjalnym wpływie na płodność oraz o możliwościach zmniejszenia tego ryzyka (IV, A).
Leczenie anty-HER2
W okołooperacyjnym leczeniu chorych z cechą HER2+ zaleca się kojarzenie CHT z trastuzumabem podawanym łącznie przez 1 rok, jeśli wcześniej nie doszło do progresji lub wystąpienia niepożądanych działań o istotnym znaczeniu klinicznym (I, A).
Trastuzumab należy podawać dożylnie co 3 tygodnie (w dawce nasycającej 8 mg/kg, a następnie w dawce 6 mg/kg) lub podskórnie (w stałej dawce 600 mg co 3 tyg.) (I, A).
Aby zmniejszyć ryzyko kardiotoksyczności zaleca się sekwencyjne stosowanie antracyklin i trastuzumabu lub schematów bez udziału antracyklin (TCH, PCH) (I, A).
U chorych otrzymujących sekwencyjne schematy zawierające antracykliny a następnie taksoidy, leczenie trastuzumabem należy rozpocząć równocześnie z rozpoczęciem stosowania taksoidów (I, B).
Trasuzumab można kojarzyć ze schematami CHT niezawierającymi antracyklin, np. schematem zawierającym docetaksel i karboplatynę (I, B).
U chorych na raka piersi z cechą HER2+ z grup najniższego ryzyka (guz 1 - <2 cm, N0, ER+) wystarczające może być podanie wyłącznie paklitakselu (80 mg/m2 co tydzień przez 12 tygodni) w skojarzeniu z trastuzumabem podawanym przez 12 miesięcy, jeśli wcześniej nie doszło do progresji lub wystąpienia niepożądanych działań o istotnym znaczeniu klinicznym (II, B).
Nie ma przeciwwskazań do kojarzenia trastuzumabu z pooperacyjną RT lub HT (II, B).
U chorych z cechą ER+ otrzymujących trastuzumab bezpośrednio po zakończeniu CHT należy rozpocząć HT. Wybór HT powinien być oparty na ogólnych zasadach (II, B).
Leczenie trastuzumabem wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia czynnościowych zaburzeń serca i jest przeciwwskazane u chorych z udokumentowaną niewydolnością serca lub frakcją wyrzutową lewej komory <50% (II, A).
W trakcie leczenia trastuzumabem należy co 3 miesiące oceniać czynność serca (III, A). W przypadku wystąpienia objawowej niewydolności serca należy przerwać podawanie trastuzumabu i zastosować standardowe leczenie farmakologiczne (III, B).
W leczeniu okołooperacyjnym nie ma uzasadnienia dla kojarzenia trastuzumabu z pertuzumabem, lapatynibem czy neratynibem (I, B).
Uzupełniające leczenie chorych w ciąży
W II i III trymestrze ciąży w okołooperacyjnej CHT można względnie bezpiecznie stosować antracykliny, leki alkilujące oraz taksoidy (III, B).
W czasie całej ciąży przeciwwskazane jest stosowanie antymetabolitów, HT i trastuzumabu (III, A).
Uzupełniające leczenie chorych w starszym wieku
Wiek metrykalny nie powinien być kryterium wyboru leczenia. Intensywność leczenia należy dostosować do wieku biologicznego, obecności schorzeń towarzyszących i preferencji chorych (II, A).
U chorych starszym wieku w dobrym stanie ogólnym zaleca się stosowanie schematów wielolekowych w pełnych należnych dawkach (II, C).
Uzupełniające leczenie w rakach piersi o tzw. specjalnym typie histologicznym
Leczenie raków o tzw. specjalnym typie histologicznym powinno się odbywać na zasadach dotyczących ogółu raków piersi (III, B).
W niektórych rzadkich podtypach można odstąpić od CHT (III, B).
Uzupełniające leczenie w rakach piersi u mężczyzn
W uzupełniającej HT u mężczyzn należy zastosować tamoksyfen (IIII, A).
Pozostałe zasady uzupełniającego leczenia są identyczne jak dla raka piersi u kobiet (III, A).
Ukryty rak piersi
Leczeniem z wyboru ukrytego raka piersi (obecność przerzutów w pachowych węzłach chłonnych, bez klinicznych cech obecności pierwotnego ogniska w piersi) jest usunięcie pachowych węzłów chłonnych i amputacja lub napromienianie piersi (III, B).
Leczenie miejscowo zaawansowanego raka piersi (stopień T3N0 i III)
Przed rozpoczęciem leczenia chorych na miejscowo zawansowanego raka piersi, oprócz rutynowych badań wykonywanych we wczesnym raku piersi, należy wykonać badania obrazowe płuc, jamy brzusznej i kości oraz ocenę czynności szpiku, wątroby i nerek (ryc. 1) (III, A).
Większość chorych na miejscowo zawansowanego raka piersi wymaga wstępnego leczenia systemowego, a następnie chirurgii, RT lub obu tych metod (ryc. 5) (I, A).
W leczeniu systemowym miejscowo zawansowanego raka piersi stosuje się takie same zasady kwalifikacji i metody jak w pierwotnie operacyjnym raku piersi (II, A).
Wybór metody miejscowego leczenia (chirurgii lub RT) zależy przede wszystkim od odpowiedzi na wstępne leczenie systemowe (II, B).
U chorych kwalifikujących się do zabiegu operacyjnego, jego rodzaj (amputacja lub zabieg oszczędzający) zależny jest od uzyskanej odpowiedzi, sytuacji anatomicznej i preferencji chorej (II, B).
U niemal wszystkich chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi wskazana jest uzupełniająca RT, która po zabiegu oszczędzającym obejmuje pierś, natomiast po amputacji - ścianę klatki piersiowej, w obu wypadkach z okolicą nadobojczykową (I, A).
Decyzja o objęciu RT okolicy pachowej i zamostkowej zależy od ryzyka nawrotu (określonego indywidualnie na podstawie zasięgu nowotworu sprzed leczenia indukcyjnego i wyniku badania histopatologicznego) (II, B).
U chorych na raka zapalnego kwalifikujących się do zabiegu operacyjnego po indukcyjnym leczeniu systemowym, postępowaniem z wyboru jest amputacja piersi bez jednoczasowej rekonstrukcji (III, A).
U chorych na raka piersi niekwalifikującego się do leczenia operacyjnego po indukcyjnym leczeniu systemowym postępowaniem z wyboru jest radykalna RT (III, A).
U chorych bez odpowiedzi na indukcyjną HT uzasadnione jest zastosowanie pooperacyjnej CHT z użyciem standardowych schematów (III, C).
Leczenie miejscowych lub regionalnych nawrotów
Przed rozpoczęciem leczenia chorych z nawrotem należy wykonać badania obrazowe płuc, jamy brzusznej i kości oraz ocenę czynności szpiku, wątroby i nerek (II, A).
W przypadku miejscowych i regionalnych nawrotów należy zawsze rozważyć możliwość zastosowania leczenia o radykalnej intencji (II, A)
U większości chorych z nawrotem w piersi po pierwotnym leczeniu oszczędzającym należy wykonać amputację, jeżeli nie została wykonana wcześniej (II, A). Ponowny zabieg oszczędzający można rozważyć w wybranych przypadkach, w zależności od wielkości i lokalizacji nawrotu oraz preferencji chorej (III, C).
U chorych, które w ramach pierwotnego leczenia nie zostały poddane biopsji węzła wartowniczego (SNB) lub limfadenektomii, należy wykonać SLNB. W przypadku braku identyfikacji węzła wartowniczego lub stwierdzenia obecności przerzutów w pachowych węzłach chłonnych, należy wykonać limfadenektomię (III, C).
W przypadku nawrotu w obrębie dołu pachowego zaleca się wykonanie limfadenektomii uzupełnionej RT (III,
A).
W przypadku nawrotu w okolicy nadobojczykowej i w okolicy węzłów piersiowych wewnętrznych zaleca się radioterapię (III, C).
U chorych z nawrotem w ścianie klatki piersiowej lub okolicznych węzłach chłonnych, które kwalifikują się do leczenia chirurgicznego, zaleca się wycięcie wznowy i następnie (o ile nie stosowano jej wcześniej) RT obejmującą całą ścianę klatki piersiowej i okoliczne węzły chłonne (III, B).
U chorych poddanych wcześniej uzupełniającej RT na okolicę ściany klatki piersiowej można ponownie zastosować RT na ograniczony obszar (III, C).
U chorych, które nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego, należy zawsze rozważyć radykalną lub paliatywną RT (III, C).
U chorych z cechą ER- z miejscowym lub regionalnym nawrotem, w uzupełnieniu miejscowego leczenia należy zastosować CHT (I, B).
U chorych z cechą ER/PgR+, w uzupełnieniu miejscowego leczenia należy zastosować HT (II, B).
U chorych z cechą HER2+, wskazane jest zastosowanie trastuzumabu, zwłaszcza jeżeli nie był wcześniej stosowany lub od zakończenia jego podawania w uzupełniającym leczeniu upłynęło więcej niż 12 miesięcy (II,
B).
Wyłączne leczenie systemowe chorych z miejscowym lub regionalnym nawrotem raka piersi jest dopuszczalne jedynie wówczas, gdy nie ma możliwości zastosowania miejscowych metod (III, C).
Leczenie uogólnionego raka piersi (stopień IV)
Zasady ogólne
Chore na uogólnionego raka piersi powinny być objęte wielodyscyplinarną opieką z udziałem onkologa klinicznego, specjalisty radioterapii, chirurga-onkologa, pielęgniarki i psychologa klinicznego (IV, A).
W wyborze leczenia zaawansowanego raka piersi należy uwzględnić typ nowotworu, jego rozległość i lokalizację zmian, dynamikę wzrostu, uprzednio zastosowane leczenie i odpowiedź na nie oraz stan ogólny, schorzenia towarzyszące i preferencje chorych (ryc. 9) (I, A).
Jeśli jest to możliwe, w momencie uogólnienia choroby zaleca się pobranie wycinka z przerzutowej zmiany celem potwierdzenia rozpoznania i określenia jej fenotypu (II, B).
U chorych z cechą ER+ należy w pierwszej kolejności zastosować HT (II, A).
Zaleca się stosowanie podobnej HT u kobiet przed- i po menopauzie, przy czym u chorych przed menopauzą konieczne jest zapewnienie skutecznej supresji jajników (II, B).
U chorych z cechą ER+ CHT stosuje się jedynie w przypadku szybkiej progresji nowotworu i stanowiącego bezpośrednie zagrożenie życia, masywnego zajęcia narządów miąższowych (tzw. visceral crisis) (III, B).
Nie należy stosować jednocześnie CHT i HT (III, B).
CHT jest leczeniem z wyboru u chorych z cechą ER- oraz u chorych, u których nie uzyskano odpowiedzi na wcześniejszą HT (I, A).
Zaleca się sekwencyjne stosowanie jednolekowych schematów CHT zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (I, B). Wyjątkiem są chore, u których konieczne jest uzyskanie szybkiej odpowiedzi (III, B).
Jeśli u chorych z cechą ER+ leczenie rozpoczęto od CHT, po jej zakończeniu należy rozważyć zastosowanie podtrzymującej HT (IV, C).
U chorych z cechą HER2+ wskazane jest kojarzenie CHT niezawierającej antracyklin z leczeniem anty-HER2 (I, A).
W wybranych przypadkach można rozważyć skojarzenie HT (IA) z leczeniem anty-HER2 (II, C).
Odpowiedź w trakcie HT i CHT należy oceniać co 2-3 miesiące, z uwzględnieniem ewentualnych przerw w leczeniu, przy konsekwentnym stosowaniu tych samych metod oceny obrazowej (IV, A).
HT i leczenie anty-HER2należy prowadzić do wystąpienia progresji lub nietolerowanej toksyczności (II, B), a CHT - do osiągnięcia zadowalającego efektu terapeutycznego, wystąpienia progresji lub nietolerowanej toksyczności (I, B).
Leczenie systemowe wymaga śledzenia działań niepożądanych, ogólnego stanu chorej oraz odpowiedzi. Przed każdym cyklem CHT należy wykonać ocenę morfologii krwi, a co 4-8 tygodni - badania biochemiczne (III, A).
Jeśli przy użyciu metod obrazowych nie można ocenić odpowiedzi lub jest ona niejednoznaczna, pomocne bywa monitorowanie stężenia surowiczych biomarkerów raka piersi (II, C).
W rutynowym postępowaniu nie zaleca się stosowania wielogenowych testów predykcyjnych (II, B).
Rak piersi ER lub PgR dodatni, HER2 ujemny
U chorych przed menopauzą wskazane jest wykonanie chirurgicznej lub farmakologicznej kastracji (I, B).
W pierwszej linii leczenia zaawansowanego ER+/HER2- raka piersi można zastosować tamoksyfen (I, B), fulwestrant w wysokiej dawce (I, B) lub IA (I, B).
U chorych z progresją w trakcie leczenia tamoksyfenem lub w okresie krótszym niż 12 miesięcy od jego zakończenia w leczeniu uzupełniającym, w drugiej linii można zastosować fulwestrant w wysokiej dawce (I, B) lub IA (II, B).
U chorych z progresją w trakcie leczenia IA lub w okresie krótszym niż 12 miesięcy od jego zakończenia w leczeniu uzupełniającym, można zastosować tamoksyfen (III, C) lub fulwestrant w wysokiej dawce (I, B), skojarzenie fulwestrantu w wysokiej dawce.
W kolejnych liniach leczenia, w zależności od uprzednio zastosowanej terapii, stosuje się niesteroidowe lub steroidowe IA, tamoksyfen lub fulwestrant (II, B). W wybranych przypadkach można zastosować octan megestrolu, octan medroksyprogesteronu lub estrogeny (III, C).
Rak piersi HER2-dodatni
Leczenie anty-HER2 należy rozpocząć w momencie rozpoznania uogólnienia raka piersi (I, A).
W pierwszej linii leczenia najbardziej skuteczne jest skojarzenie docetakselu, trastuzumabu i pertuzumabu (I, A).
W drugiej linii leczenia można rozważyć zastosowanie skojarzenia lapatynibu z kapecytabiną (I, B).
Z uwagi na ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych nie należy kojarzyć trastuzumabu z antracyklinami (II, B).
W trakcie leczenia trastuzumabem należy monitorować czynność serca (III, A).
Rak piersi ER/PgR ujemny lub ER/PgR dodatni i oporny na hormonoterapię, HER2-ujemny
U większości chorych otrzymujących CHT preferowane jest sekwencyjne stosowanie pojedynczych leków (I, B).
Zastosowanie wielolekowej CHT jest uzasadnione jedynie wówczas, kiedy ze względu na dolegliwości, dużą objętość przerzutów lub gwałtowną progresję konieczne jest uzyskanie szybkiej remisji (III, B).
U chorych, które otrzymały antracykliny lub taksoidy w ramach uzupełniającej CHT, można rozważyć ich ponownie zastosowanie, jeżeli czas do nawrotu choroby przekracza 12 miesięcy i ustąpiły objawy polineuropatii (w przypadku stosowania taksoidów) lub nie została osiągnięta maksymalna kumulacyjna dawka życiowa (w przypadku stosowania antracyklin) (II, B).
W kolejnych liniach leczenia można zastosować jednolekową lub wielolekową metronomiczną CHT niskimi dawkami cyklofosfamidu i metotreksatu, kapecytabiny lub winorelbiny (II, B).
U chorych na trójujemnego raka lub raka na podłożu mutacji BRCA1/2 w pierwszej linii leczenia należy rozważyć zastosowanie pochodnych platyny (II, B).
Specjalne sytuacje kliniczne
U chorych z ograniczoną liczbą przerzutów (tzw. choroba oligometastatyczna) można rozważyć miejscowe leczenie ablacyjne (chirurgia, stereotaktyczna RT, termoablacja, dotętnicza CHT) (III, C).
Jeśli przerzutom do mózgu towarzyszy równoczesna progresja pozaczaszkowa, po zastosowaniu leczenia miejscowego należy rozważyć kolejną linię systemowego leczenia (III, C).
U mężczyzn chorych na raka piersi z ekspresją ER w I linii leczenia należy stosować tamoksyfen (III, A), a w przypadku przeciwwskazań do tamoksyfenu lub z progresją po leczeniu tamoksyfenem - IA w skojarzeniu z analogiem GnRH lub orchidektomią (III, C).
Leczenie wspomagające w przerzutach kostnych
U chorych z przerzutami w kościach, od momentu rozpoznania należy stosować leki modyfikujące metabolizm kostny (bisfosfoniany, denosumab) (I, A).
Podstawą kwalifikacji do stosowania leków modyfikujących metabolizm kostny jest rozpoznania przerzutów w kościach w badaniu radiologicznym (RTG, KT). Leków tych nie należy stosować na podstawie stwierdzenia zmian wyłącznie w scyntygrafii (II, A).
Leki modyfikujące metabolizm kostny można łączyć z leczeniem przeciwnowotworowym (III, A).
Leki modyfikujące metabolizm kostny należy stosować w skojarzeniu z preparatami wapnia i witaminą D
(II, A).
Przed rozpoczęciem stosowania leków modyfikujących metabolizm kostny należy przeprowadzić sanację jamy ustnej (IV, A).
Podczas stosowania leków modyfikujących metabolizm kostny należy w miarę możliwości unikać zabiegów dentystycznych naruszających ciągłość błony śluzowej. W przypadku konieczności wykonania takiego zabiegu należy przerwać stosowanie bisfosfonianów na co najmniej 4 tygodnie przed i 4 tygodnie po zabiegu. Co 2-3 miesiące należy oceniać wydolność nerek (stężenie kreatyniny), a w przypadku podejrzenia martwicy kości żuchwy lub szczęki, wykonać badanie jamy ustnej oraz panoramiczne zdjęcie RTG (IV, A).
Rola miejscowych metod
U chorych z ograniczoną liczbą przerzutów w mózgu, w dobrym stanie ogólnym i bez pozamózgowych ognisk nowotworu, leczeniem z wyboru jest chirurgiczna resekcja zmian lub stereotaktyczna RT (II, B).
W przypadku mnogich przerzutów można zastosować RT całego mózgu lub leczenie objawowe (II, B).
Paliatywna RT jest postępowaniem z wyboru w nieoperacyjnych wznowach miejscowych, regionalnych, zespołach uciskowych i bolesnych lub zagrażających złamaniem przerzutach kostnych (I, A).
W RT przerzutów kostnych zaleca się stosowanie pojedynczych wysokich dawek (I, A).
W mnogich bolesnych przerzutach kostnych, zwłaszcza niekwalifikujących się do RT, można rozważyć leczenie radioizotopami (III, C).
W ograniczonych przerzutach w płucach, wątrobie i kościach należy rozważyć zastosowanie stereotaktycznej RT lub innych miejscowych metod ablacyjnych (II, B).
Nie zaleca się rutynowego wykonywania amputacji piersi u chorych w stadium uogólnienia nowotworu (I, C).
Paliatywne leczenie chirurgiczne należy rozważyć w celu łagodzenia objawów nowotworu, jeśli nie można tego osiągnąć innymi metodami (III, B).
Rehabilitacja
Wszystkie chore na raka piersi powinny mieć pełen dostęp do fizycznej i psychicznej rehabilitacji (III, A).
Pomoc psychologiczna w formie psychoedukacji, krótko- i długotrwałej, indywidualnej terapii oraz działalności społecznej w grupach wsparcia powinna dotyczyć zarówno chorej, jak i jej bliskich (III, A).
Rehabilitacja fizyczna powinna obejmować zapobieganie wtórnym obrzękom limfatycznym kończyny strony operowanej, prowadzenie kompleksowej zachowawczej terapii obrzęku w wypadku jego wystąpienia, uzyskanie pełnej sprawności ruchowej w obrębie pasa barkowego po chirurgicznym leczeniu raka piersi oraz zapobieganie i zachowawcze leczenie wad postawy wynikających z amputacji piersi (III, A).
W ramach rehabilitacji należy zapewnić dobór zewnętrznych protez piersi (refundacja co 2 lata), peruk w trakcie CHT (refundacja co rok) oraz rękawów uciskowych po terapii obrzęku limfatycznego kończyn górnych (refundacja co rok) (IV, A).
W okresie obserwacji po pierwotnym leczeniu konieczne jest zapewnienie możliwości usprawniania z powodu ewentualnych współistniejących chorób; rozpoznanie raka piersi nie stanowi przeciwwskazania do fizjoterapii (pełen zakres zabiegów) (III, A).
Modyfikacja stylu życia po rozpoznaniu raka piersi
Chorym po rozpoznaniu raka piersi należy zalecić regularną aktywność fizyczną (min. 150 minut/tydzień) (I, A).
Chorym należy zalecić zapobieganie przyrostowi masy ciała i utrzymanie jej w przedziale BMI 20-25 (II, B).
Chorym należy zalecić ograniczenie spożycia alkoholu (III, A).
Palącym chorym należy zalecić zaprzestanie palenia tytoniu (III, A).
Obserwacja po leczeniu
U chorych na raka piersi, które otrzymały leczenie z radykalną intencją, zaleca się comiesięczne samobadanie piersi, okresową kontrolę lekarską obejmującą badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz powtarzaną co rok MMG, w razie potrzeby uzupełnioną o USG lub MR piersi (II, B).
Nie zaleca się wykonywania rozszerzonego zakresu badań obrazowych lub laboratoryjnych w celu aktywnego poszukiwania bezobjawowych przerzutów odległych (I, B). Wykonanie tych badań uzasadnione jest natomiast w przypadku klinicznych cech sugerujących nawrót nowotworu (IV, C).
Indeks skrótów
BMI wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Indeks)
CHT chemioterapia
DCIS rak nieinwazyjny przewodowy piersi (ang. ductal carcinoma in situ)
HT hormonoterapia
LCIS rak nieinwazyjny zrazikowy piersi (ang. lobular carcinoma in situ)
MMG mammografia
MR rezonans magnetyczny
RT radioterapia
SNB biopsja wartowniczego węzła chłonnego
USG ultrasonografia
Zalecenia zostały opracowane na podstawie dokumentu: Wytyczne rak piersi z dnia 30 maja 2018 r. opracowanych pod redakcją Jacek Jassem, Maciej Krzakowski, Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej i zostały pozytywnie zaopiniowane przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w dniu 12 czerwca 2018 r